“胍”吹必看丨我就是神药——二甲双胍
二甲双胍(Metformin)，又叫格华止(Glucophage)，学术名和商品名可以说都很低调，与它“神药”的名气相当不符。
但最近几年，二甲双胍在医药界可以说是大杀四方，惊艳四座，名扬四海。目前的临床、基础研究也发现了二甲双胍在心血管保护、抗肿瘤以及抗衰老中的显著作用，可以说是志在四方。这也使得最近网络上的“胍”吹越来越多，现在都说饭圈文化要肃清，我们“胍”圈也要理智追星，真正了解二甲双胍的前世今生，做一个合格的“胍”吹。
01
不为人知的过去
双胍类抗糖尿病药物还包括苯福明(Phenformin)和布福明(Buformin)，但由于两者导致乳糖堆积的不良反应，现在临床已经不在使用。
双胍类是在山羊草(GalegaOfficinalis)中被发现的，这是一种用于民间医药数百年的植物。该植物本身发挥药理作用靠的是山羊碱(异戊基胍，Isoamyleneguanidine)。苯福明、布福明和二甲双胍都是化学合成的，由两个胍分子组成。
山羊草(GalegaOfficinalis)，该植物本身发挥药理作用靠的是山羊碱(异戊基胍，Isoamyleneguanidine)
年，EmilWerner和JamesBell首次在文献中描述二甲双胍[1]。年，Slotta和Tschesche在兔子身上发现了二甲双胍的降糖作用[2]。但是他们的这一研究结果被完全遗忘了，因为其他的胍类似物，如邻苯二甲酸胍，取代了二甲基胍，并很快被胰岛素所取代[3]。
直到20世纪40年代末，人们对二甲双胍又重新产生了兴趣。科学家们发现，与其他类似的化合物不同，二甲双胍降糖的同时不会降低动物的血压和心率[4]。
年，菲律宾医生EusebioY.Garcia使用二甲双胍治疗流感。最近有科学家使用二甲双胍治疗新型冠状病毒肺炎，可能就是受他的启发？他指出，这种药物“能将血糖降至最低生理极限”，而且不对人体产生毒性[5]。Garcia认为二甲双胍具有抑菌、抗病毒、抗疟疾、解热和止痛作用，可以称得上是第一个“胍”吹了。
后来，法国糖尿病专家JeanSterne在巴黎的实验室工作，受到Garcia的报告的启发，重新研究了二甲双胍和几种双胍类似物的降血糖活性。JeanSterne也是第一个在人体上试验二甲双胍治疗糖尿病的人。他为二甲双胍起了一个霸气侧漏的名字：“葡萄糖吞噬者”(Glucophage,glucoseeater)，也就是现在我们说的格华止。并于年发表了他的结果[6]。
法国糖尿病专家JeanSterne
此后二甲双胍平步青云，于年在英国上市，于年在加拿大获得批准，但直到年才获得美国FDA的批准，用于治疗2型糖尿病。感谢前辈科学家们的努力！感谢JeanSterne！
02
复杂的作用机制
如前文所诉，二甲双胍不仅在2型糖尿病的治疗中发挥重要作用，也在心血管保护、抗肿瘤和抗衰老等方面大放异彩。
1、抑制肝糖输出调控血糖
二甲双胍主要是通过抑制肝糖输出来发挥调控血糖的作用(图2-1)。二甲双胍主要靠有机阳离子转运蛋白1(OCT1)进入肝细胞，而后部分抑制线粒体呼吸链复合体1，导致细胞内ATP下降，AMP水平升高。学过生化的我们都知道，细胞内ATP下降、AMP上升，会直接抑制糖异生，减少甘油到葡萄糖的转换(忘记知识点的请自觉复习生化相关内容)。
二甲双胍导致的AMP/ATP比例升高也会激活AMPK信号通路，从而抑制脂肪合成，提高机体对胰岛素的敏感性[7]。
图2-1缩写：ACC，乙酰辅酶A羧化酶；AMPK，AMP激活的蛋白激酶；cAMP，环磷酸腺苷；
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