作者：王岩张丹路丽芳冯国和
作者单位：中国医院感染科
通信作者：冯国和，fenggh
sj-hospita1.org引用格式：王岩,张丹,路丽芳,等.鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症合并大肠埃希菌脓毒症一例[J].中国小儿急救医学,,24(8):-.DOI:10./cma.j.issn.-..08..
患儿，女，2岁9个月，主因"发热1d、腹部不适6d"于年6月14日入院。患儿入院前6d无明显诱因发热，体温37.6℃，无寒战，腹部不适、恶心呕吐数次，家长予小儿柴胡颗粒、藿香正气液等口服，后体温降至正常，仍有间断腹痛腹胀。入院前5d医院，腹部平片示肠管大量积气，予开塞露通便，实验室检查便常规白细胞15～20个/HP，诊断"肠道感染、急性菌痢不除外"，转至当地传染病院住院，予头孢曲松静脉输液3d，腹部症状缓解后出院。住院期间曾实验室检查肝功ALTU/L，未用药，6月14医院复诊时实验室检查ALTU/L、ASTU/L，转至我院，门诊以"急性肝损伤、肝功能异常原因待查"收入院。病程中患儿精神状态可，无咳喘及呼吸困难，无抽搐，饮食稍差，睡眠可，尿量基本正常。患儿为母孕31周早产儿，出生体重1g，生后即返回家中，家属诉生后状态良好，人工喂养。
入院查体：体重16.5kg，体温36.2℃，心率次/min，呼吸20次/min，血压/57mmHg(1mmHg＝0.kPa)。神志清楚，营养状态良好，问话可示意，但语言表达欠佳。双颈侧有数个绿豆粒至黄豆粒大淋巴结、无触痛、活动度良好，皮肤巩膜无黄染，未见皮疹。口唇红润，黏膜正常，无疱疹，咽部无充血，双扁桃体无肿大。双肺呼吸音清晰、未闻及干湿啰音，心音有力、节律规整、各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，无包块，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。生理反射存在，病理反射未引出。
入院后辅助检查：全腹CT提示肝脏大小、形态正常，表面光滑，肝脏密度稍显增高，平均CT值约77HU，肝内外胆管无扩张，余腹部未见异常。胸部CT提示双肺下叶背侧胸膜下少许炎症，双肺野透过度略不均。乙肝表面抗体、甲肝IGG抗体阳性，丙肝及戊肝抗体阴性，巨细胞病毒、EB病毒抗体及DNA阴性，柯萨奇病毒B组1-6IgM阳性，余病毒抗体阴性。甲功系列及自身抗体系列阴性。在院期间血常规、生化、凝血指标、降钙素原及血氨等的动态监测结果见表1、表2。
表1患儿在院期间血氨、生化指标的动态变化
注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；TB：总胆红素；CK-MB：肌酸激酶MB同工酶；LDH：乳酸脱氢酶；HBDH：羟丁酸脱氢酶。
表2患儿在院期间血常规、凝血及炎症指标的动态变化
注：LYMPH：淋巴细胞计数；PTA：凝血酶原时间活动度；DD：D-二聚体；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原。
入院时查血氨μmol/L，患儿语言交流有障碍、只能叫爸爸妈妈，反复追问病史，入院后第3天家长诉其母亲孕期曾有血氨升高(最高μmol/L)、间断发作性神志不清2个月、剖宫产中止妊娠。结合上述情况予患儿完善睡眠脑电图未见异常波发放、双侧全部脑区各频带功率正常。头部磁共振提示脑室及脑沟裂略增宽加深、胼胝体稍薄，双侧大脑半球、小脑、脑干未见异常(图1)。同时送检血、尿标本进行遗传代谢病筛查。
▲图1入院第6日头部磁共振影像
诊疗过程：入院后予复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱保肝，患儿凝血异常，PTA33%，予维生素K1肌肉注射，无明显精神症状但实验室检查血氨高于正常，加用门冬氨酸鸟氨酸，同时嘱高糖低脂低蛋白饮食，复查肝功及凝血指标逐渐改善。
入院第8日午后出现发热，体温38.4℃，无寒战，恶心呕吐胃内容物1次，查体未见特殊异常，予布洛芬口服对症，嘱注意保暖及清洁易消化饮食，完善实验室检查。入院第9日上午患儿突然出现口唇发绀、寒战、烦躁不安，持续约10min，继而出现抽搐，立即水合氯醛灌肠，监护示心率次/min，血压/92mmHg，呼吸30次/min，指脉血氧饱和度76%，遂转入PICU。体温很快上升至40℃，地塞米松4mg静脉推注改善中毒症状，甘露醇及托拉塞米降颅压。完善腰椎穿刺及血细菌培养，脑脊液无色透明，压力＝滴/min，Pandy实验阴性，蛋白定量0.12g/L，葡萄糖4.88mmol/L，氯化物.8mmol/L，白细胞1×/L，未见红细胞，抗酸杆菌、隐球菌及细菌涂片阴性。
PICU继续保肝用药，同时加用头孢曲松＋他唑巴坦抗感染，第10日仍有发热，体温上升阶段再次抽搐，持续约5min，应用安定、水合氯醛后缓解，第11日为低热，后体温逐渐下降。实验室检查血氨较前升高，入院第15日为μmol/L，患儿有时精神不振。第17日复查血小板升高至×/L，考虑与感染相关，予双密达莫口服抗血小板凝集。经上述治疗，患儿体温及精神状态稳定，实验室检查肝功明显改善、血氨降至62μmol/L，第22日出院。
在院期间血细菌培养回报大肠埃希菌阳性。遗传代谢病氨基酸及酰基肉碱谱6月23日第一次分析回报提示甲硫氨酸偏高为51.52(正常值8.00～50.00)，6月30日复查结果为戊二酰肉碱值为0.40偏高(正常值0.00～0.20)。初次尿有机酸分析回报显示尿嘧啶、乳清酸、4-羟基苯乳酸偏高，7月4日复查仍提示尿嘧啶、4-羟基苯乳酸偏高(表3)，分析结论为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD)待除外。
表3遗传代谢病检测尿有机酸分析
出院最终诊断为：(1)晚期发病型OTCD；(2)大肠埃希菌脓毒症；(3)柯萨奇病毒感染；(4)热惊厥可能性大。
讨论
OTCD是尿素循环障碍中的一种类型，为OTC基因突变所致，属X染色体连锁隐性遗传病，发病率大约为1/。目前报道的OTC基因突变类型已经超过种，所在位置包括OTC基因外显子、内含子及启动子区，以点突变为主、其次为缺失型突变[1]。有研究报道经临床及酶活性分析诊断为OTCD的患儿中，应用常规的测序方法仍有一部分并没有检测出OTC基因突变，提示是否存在大基因片段缺失的可能，但现在尚未被证实[2,3]。
鸟氨酸和氨甲酰基磷酸在OTC的作用下生成瓜氨酸，由于OTC缺乏使氨甲酰基磷酸的代谢受到抑制，从而尿中乳清酸大量增加，尿苷和尿嘧啶等也在尿中被检出，导致尿素循环被中断、血氨增高，引发脑病表现[4,5]。OTCD目前的临床诊断也主要依靠血串联质谱分析与尿气相色谱质谱分析的结果[6,7]。
OTCD新生儿期发病极易导致死亡，晚期发病型临床表现以食欲差、呕吐、意识障碍和痉挛为常见症状，可因进食高蛋白引发，易误诊为胃肠炎、周期性呕吐、无黄疸性肝炎、Reye综合征、癫痫、脑炎等[8,9]。本病例非新生儿期发病，为迟发型OTCD，以胃肠炎起病、肝功能异常显著，同时心肌酶有轻度升高，入院实验室检查总胆红素正常，但凝血酶原时间显著延长，PTA33%，入院初曾考虑有肝衰竭的可能，实验室检查不支持嗜肝病毒所致。此外，巨细胞病毒、疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒和轮状病毒等均可引起一过性或持久性肝损害，甚至表现为暴发性肝衰竭[10]。本患儿起病急，病初有发热及消化道症状、肝功能异常为主同时有心肌受累的改变，血常规淋巴细胞分属增高为主，上述非嗜肝病毒相关实验室检查为阴性，但提示存在近期柯萨奇病毒感染。该患儿发病前无明确特殊用药史，无皮疹、嗜酸性粒细胞增高等变态反应相关的临床表现，不支持药物性肝损伤[11]。而Reye综合征临床特点为脑病重于肝病、血中性粒细胞升高为主，可有脑电异常，肝脏活检及影像提示密度减低、脂肪沉积，与该患儿不符[12]。
患儿语言发育迟缓、仅会叫爸爸妈妈，既往虽无痉挛、癫痫等表现但已存在一定程度的脑损伤，患儿入院期间突发寒战、高热，体温上升过程出现2次抽搐，在本病例中可以看到感染作为诱发因素导致了血氨的再次上升，入院第15日为μmol/L，氨分子对脑细胞有毒性作用，患儿表现出精神不振、有时易激惹，且抽搐持续时间较长，第1次持续近20min，第2次约5min。另有研究者也观察到OTCD患者有发生脓毒症的倾向，且更早出现昏迷[13]。目前研究已经发现，多种疾病状态下都可以导致肠黏膜屏障功能受损，且儿童的肠道壁相比成人薄、屏障功能更差，大量氨分子是否也会造成肠黏膜通透性的增加、细菌容易入侵，使得OTCD患儿容易发生肠源性感染甚至肠源性脓毒症，值得进一步探讨[14,15]。该患儿治疗过程中肝功好转，但仍有恶心、呕吐的胃肠道表现，饮食不当后明显，在我院期间第8日午后有一过性发热，第9日突然寒战、高热，并出现抽搐，留取血细菌培养回报大肠埃希菌阳性。大肠埃希菌脓毒症病情进展迅速，尽早应用有效抗生素是降低病死率的关键，该患儿静脉应用足量头孢曲松＋他唑巴坦，同时积极进行容量复苏，体温逐渐稳定，但血氨再次上升，家属未同意血液净化治疗，予严格限制蛋白饮食、乳果糖口服减少肠道产氨，继续复方甘草酸苷保肝及门冬氨酸鸟氨酸降血氨，病情逐渐好转。
对于儿童肝损害患者尤其需要注意家族病史的采集[16]。总结本病例，患儿母亲孕期出现血氨升高、发作性谵妄，经药物及血浆置换等治疗好转，之后未再发作，可见OTC基因异常的女性杂合子是否发病及临床症状严重程度，除与基因突变类型相关外还可能与饮食、感染、妊娠等其他诸多因素有关。本患儿亦为女性，2岁即发病，在发病过程中细菌感染也表现出明确的诱发及加重病情的作用。总之对于OTCD，及早诊断，及早限制蛋白性饮食及药物治疗，避免感染、饥饿等应激状态，均是改善预后的重要一环。
（参考文献：略）
利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突
（封面图片：图虫创意）
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