杨田教授
王明达吴寒杨田
通信作者：杨田
本文来源?中华消化外科杂志年11月第16卷第11期-页作者单位第二军医医院肝胆外科
摘要年9月26-30日在厦门举行的第20届全国临床肿瘤学大会暨年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会呈现出原发性肝癌诊断与治疗的一系列进展：(1)我国原发性肝癌真实世界的初步分析结果发布。(2)新兴诊断技术和预测模型可评估肝细胞癌(HCC)患者术前肝纤维化程度及术后肝衰竭发生风险。(3)光动力诊断技术能够确保肝切除术切缘阴性前提下实现病灶组织学清除，并最大程度保留正常肝实质。(4)仑伐替尼有望成为继索拉非尼后治疗进展期HCC的一线分子靶向药物。(5)以细胞程序性死亡受体?1纳武单克隆抗体和Pembrolizumab为首的免疫治疗仍是HCC领域的热点。(6)东西方国家原发性肝癌手术安全性及疗效相近，部分东方国家晚期原发性肝癌患者也应积极行手术干预。(7)常规淋巴结清扫、对分期较晚的肿瘤积极行手术干预、保证切缘阴性率及复发后综合治疗有望提高肝内胆管细胞癌远期疗效。
关键词肝肿瘤，原发性；索拉非尼；仑伐替尼；靶向治疗；免疫治疗
原发性肝癌是全世界常见恶性肿瘤，我国是肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)高发国家，每年新发患者例数占全世界比例50%，是我国癌症死亡的第3大病因[1]。尽管包括手术、介入、放化疗在内的综合治疗手段不断完善，靶向药物和免疫抑制剂也取得重大突破，但患者预后仍不甚满意，亟需进一步改善[2]。第20届全国临床肿瘤学大会暨年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会于年9月26-30日在厦门举行，会上多国学者分享了其团队在原发性肝癌诊断与治疗研究方面的最新进展，其中分子靶向药物的临床应用再次成为研究热点。笔者就本次会议中原发性肝癌诊断与治疗相关研究热点和最新进展作一整理和解析，供同道参考。
1我国原发性肝癌真实世界的初步分析
我国是原发性肝癌高发国家，每年新发患者数量达40万例。然而关于我国原发性肝癌真实世界的情况，包括病因学、临床特征、治疗现状及如何制订个体化诊断与治疗方案使患者最大程度获益，目前尚缺乏充足数据论证和支持。本次会议中，由CSCO参与、多中心协作的“中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)”项目报告了其初步结果，包含例患者的初次诊断与治疗资料及随访生存资料、例患者的全程诊断与治疗资料及随访生存资料。该研究结果显示：在第一阶段调查的20家医院-年收治的原发性肝癌患者中，最常见的类型为HCC[占89.%(/)]，其次为肝内胆管细胞癌[intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC，占3.%(58/)]；HBV感染和饮酒是其主要发病因素；大部分HCC患者初次诊断时间均偏晚；AFP是HCC诊断和预后判断的重要指标；肿瘤分期和病理学分级是影响HCC预后的重要因素；外科手术是初次诊断患者最主要的治疗方式；综合治疗是改善患者预后的重要方法。值得欣慰的是，不同年度登记的HCC患者总体生存时间比较，差异有统计学意义(P=0.)，这表明：HCC患者预后经多年努力后已经和正在逐年改善(会议论文摘要汇编第32~33页)。在CLCS第一阶段后续的进一步研究中，仍需进一步扩大区域，医院、学科和专业的原发性肝癌病例资料。笔者充分相信：CLCS的开展能将我国原发性肝癌诊断与治疗数据有效整合并建立真实世界数据库，从而更好地指导临床研究和实践。
2新兴诊断技术和预测模型在HCC围术期中的作用
2.1基于物理学技术对HCC患者肝纤维化程度的评估
广州中山大学肿瘤防治中心的一项前瞻性研究结果显示：利用二维剪切波弹性成像技术可有效评估HCC患者术前肝纤维化程度；其中，HCC患者肝脏中位硬度值显著高于肝脏恶性转移瘤或良性肿瘤的中位硬度值，差异有统计学意义(11.80kPa比5.85kPa，P0.01)。此外，二维剪切波弹性成像技术检测的肝脏硬度值与病理学检查评估的肝纤维化分级密切相关，前者预测肝脏明显纤维化、重度纤维化、肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为83.5%、91.6%、88.1%。因此，对术前的HCC患者而言，二维剪切波弹性成像技术是一种精确、有效、无创的肝纤维化程度评估方法，对改善HCC合并肝硬化患者预后或有重要意义(会议论文摘要汇编第27页)。
2.2光动力诊断技术在HCC手术切缘判断中的应用
HCC手术中，精确判断切缘范围不仅可确保肿瘤病灶彻底清除，更能最大限度保留正常肝实质，对肝功能受损的肝硬化患者尤为重要。日本一项纳入例HCC手术患者的回顾性研究结果显示：与传统白光观察比较，光敏药物5?氨基乙酰丙酸介导的光动力学荧光诊断技术可显著降低切缘阳性率和术后胆汁漏发生率，差异均有统计学意义。同时，即使在手术切缘距病灶距离较短的情况下，5?氨基乙酰丙酸介导的该项技术仍可确保镜下切缘阴性，其切缘阴性率优于传统白光观察，差异有统计学意义。因此，这种光动力诊断技术的应用不仅确保了HCC组织学上的彻底清除，也尽可能保留了肝功能受损患者正常肝实质，对改善预后有非常重要的意义(会议论文摘要汇编第19页)。
2.3HCC术后肝衰竭发生风险预测模型的建立
尽管肝脏再生能力可使HCC患者耐受较大比例的肝切除术，但术后肝衰竭仍是肝切除术最严重的并发症，而目前仍无理想的临床指标预测术后肝衰竭发生风险。日本一项纳入例行肝切除术患者的回顾性研究结果显示：通过一系列临床变量和CT检查判断的肝再生体积情况建立数学模型公式，可成功预测85%~90%的患者术后肝再生和预后情况，有望为HCC患者术后肝再生情况提供准确预测和有效监控(会议论文摘要汇编第27页)。
3HCC分子靶向药物研究的新突破
索拉非尼的问世开启了HCC分子靶向治疗的新篇章，是目前唯一被推荐用于不可切除晚期HCC的标准一线治疗药物[3]。但索拉非尼临床疗效易受肝炎病毒感染影响，且不能改善乙型病毒性肝炎相关HCC患者预后[4]。因我国大部分HCC患者存在HBV感染，极大限制了索拉非尼的临床应用。而随后包括舒尼替尼、布立尼布等新分子靶向药物在与索拉非尼头对头对比研究中均未表现出更优的生存获益，陆续以失败告终。
令人振奋的是，年6月在美国芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道了仑伐替尼一线治疗不可切除HCC的III期临床试验(REFLECT研究)取得成功。本次会议中，医院秦叔逵教授首次发布了REFLECT研究中国患者亚组分析数据。针对中国大陆、中国台湾、中国香港地区患者亚群的研究结果显示：与索拉非尼比较，仑伐替尼在主要研究终点即中位总体生存时间上达到了非劣效性统计标准，且显著延长了4.8个月，差异有统计学意义(15.0个月比10.2个月，风险比为0.73，P=0.)。同时，对于合并HBV感染的患者，与索拉非尼比较，仑伐替尼亦显示出明显的生存获益，差异有统计学意义(中位总体生存时间为14.9个月比9.9个月，风险比为0.72)。此外，仑伐替尼在中位无进展生存时间、中位疾病进展时间和客观缓解率3个次要研究终点方面也均显著优于索拉非尼，差异均有统计学意义。在中国患者亚组以及REFLECT研究总体患者安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼比较，差异无统计学意义，但中国患者亚组仑伐替尼中位治疗时间长于索拉非尼(8.3个月比3.6个月)，这提示中国患者对仑伐替尼具有较好的耐受性。由此可见，与REFLECT研究总体患者比较，仑伐替尼在中国患者亚组中具有更加显著的疗效。尤其是对于HBV相关HCC患者，仑伐替尼总体生存时间显著优于索拉非尼且安全可控，或将成为第2个治疗晚期HCC取得成功的分子靶向药物，为临床治疗提供了新选择(会议论文摘要汇编第19~20页)。
同时，医院毕峰教授报告了一项关于多纳非尼治疗晚期不可切除HCC的II期临床试验总体生存时间随访数据。该研究入组的例晚期不可切除HCC患者来自国内10家临床中心，随机分组后分别接受0.2g/次和0.3g/次、均为2次/d的多纳非尼口服治疗，其结果显示：多纳非尼0.2g/次组和0.3g/次组的中位总体生存时间分别长达12.6个月和11.8个月。其中在第16周，多纳非尼0.2g/次组(III期临床试验剂量)和0.3g/次组经独立影像学评估的疾病控制率分别为42.5%和40.9%，疗效差异无统计学意义。安全性方面，多纳非尼0.2g/次组和0.3g/次组维持初始剂量的中位生存时间分别为90d和72d，总体安全性良好。因此，多纳非尼0.2g/次的口服剂量或将成为HCC治疗的新一线用药。目前，该研究相关III期临床试验正在进行，结果令人期待(会议论文摘要汇编第23页)。
此外，一项索拉非尼联合局部治疗对比索拉非尼单药治疗HCC合并肺部寡转移的回顾性研究结果显示：前者中位总体生存时间(18.37个月比7.13个月，P=0.)和中位疾病进展时间(2.93个月比2.23个月，P=0.)均显著长于后者，差异均有统计学意义。这表明：索拉非尼联合局部治疗能延长HCC合并肺部寡转移患者总体生存时间和肿瘤进展时间，为HCC合并远处肺转移患者提供了新的治疗思路和依据(会议论文摘要汇编第25页)。
4免疫抑制剂在HCC治疗领域的探索
目前，以细胞程序性死亡受体?1、细胞程序性死亡配体?1、人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单克隆抗体等为代表的免疫疗法在多种实体瘤治疗中大放异彩，表现出惊人的应用潜力。在HCC领域，免疫治疗也取得了不俗的成绩，其中最新的是年4月发表在《TheLancet》的CheckMate?研究[5]。这是一项I~II期开放、多中心、单臂临床研究，主要评估细胞程序性死亡受体?1纳武单克隆抗体治疗晚期HCC的疗效。其结果证实：细胞程序性死亡受体?1纳武单克隆抗体单药治疗晚期HCC，可为患者带来长期生存获益；同样，对老年、亚洲国家、HBV和HCV感染、细胞程序性死亡受体?1表达水平不同的患者亦均能从中获益，结果令人振奋。也正是基于该研究数据，美国食品药品监督管理局(FDA)近期已批准细胞程序性死亡受体?1纳武单克隆抗体静脉注射用于索拉非尼治疗失败后的进展期HCC患者，成为首个且唯一在此适应证上获批的肿瘤免疫治疗药物。
本次会议中，免疫治疗在HCC领域的新进展相对有限，仍是主要围绕细胞程序性死亡受体?1纳武单克隆抗体治疗进展期HCC展开的相关探索。会议中宣布的一项关于细胞程序性死亡受体?1单克隆抗体Pembrolizumab二线治疗晚期HCC的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验(KEYNOTE?)仍引起学者 《中华消化外科杂志》编辑部
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