肝硬化随着门脉高压的进展，血流动力学开始紊乱，水钠潴留，腹水、消化道出血等并发症相继出现，同时伴随着肠内屏障受损、菌群改变、异位，加之肝硬化失代偿期的脾功能亢进、骨髓造血异常以及固有免疫和适应性免疫障碍等等问题，患者细菌感染的风险相比非肝硬化人群要高4-5倍。感染一旦发生，微生物及其产物就会通过固有免疫细胞的模式识别受体来激活免疫细胞诱导炎症反应，这些微生物相关的刺激因子统称为PAMPs。除此以外，细菌也可通过毒力因子直接损伤组织。过度的免疫反应会扩大炎症范围和程度，最终诱发多器官衰竭的发生，即慢加急性肝衰竭，短期死亡率高。抗感染过程中频繁的抗生素使用会进一步筛选出多重耐药菌诊治难度。
但是以往，在肝病领域，细菌感染的队列研究，尤其是亚洲、非洲、拉丁美洲地区报道较少，数据发表主要集中欧美地区，且以单中心为主。目前乙肝肝硬化失代偿期的细菌感染仍需要中国的地区大量的高质量研究，其中炎症反应在这个人群中的研究也是一个缺口。
本论文首选通过例的回顾性乙肝肝硬化失代偿队列发现细菌感染显著影响临床结局，诱发ACLF的发生，降低肝移植的几率，且显著降低非移植存活率（图1）。
图1细菌感染对于乙肝肝硬化失代偿期患者临床结局的影响
细菌感染基础之上合并乙肝急性发作会进一步增加肝衰竭和凝血衰竭的发生风险，尤其是基线MELD评分较高者，会显著增加ACLF的发生或加重风险（图2）。因而乙肝肝硬化失代偿期患者需要注重预防细菌感染，尤其医源性感染。更需要杜绝一切乙肝活动的可能以防肝炎急性发作。一旦细菌感染或乙肝急性发作，密切监控器官功能，进行器官保护，有条件尽早转ICU。
图2乙肝急性发作合并细菌感染显著
增加肝衰竭、凝血衰竭、ACLF的发生
随后在一个2年的肝硬化失代偿合并感染的前瞻性队列（n=）中发现，多重耐药菌的流行率为38.8%。多耐药菌的感染将显著降低经验性抗生素的疗效，增加AKI、ACLF以及死亡的风险（图3）。经验性抗生素方案的选择能否获得临床疗效是预后转归的独立预测因素，若有效，将显著减少器官衰竭的发生，从而增加存活率。药物的选择除了参考临床指南，更应当建立各个中心的耐药谱指导经验治疗。
图3多重耐药菌感染显著影响经验性抗生素有效性，降低短期存活
最后通过外周血多因子联合检测的方法系统分析了乙肝肝硬化失代偿期患者免疫标志物的特征。发现乙肝肝硬化失代偿人群系统性炎症反应的主要诱因是细菌感染和乙肝急性发作，与是否存在肝衰竭、凝血衰竭、肾衰竭尤其是ACLF相关。系统性炎症反应强烈的患者短期预后差（图4）。
图4乙肝肝硬化失代偿期患者系统性炎症反应热图分析
本论文的相关结果系统论证了乙肝肝硬化失代偿期患者细菌感染的微生物、临床、免疫学特征，为未来临床管理实践提供参考，为指南的指定提供循证学依据。
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曹竹君读博期间科研成果
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