摘要
肝衰竭系由多种病因引起的严重肝损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，治疗困难，病死率高。其预后常与病因、发病年龄、病程、治疗时间及治疗应答等多种因素相关。随着近年有关肝衰竭研究的不断深入，其诊疗已获得长足进步。然而，肝衰竭临床诊治问题众多，国内外意见尚存争议。因此，近年来多国指南和共识均重视肝衰竭热点、难点问题的进一步探讨，希望借此提高肝衰竭的诊治研究水平，特别是救治成功率。
急性肝衰竭（ALF）研究新认识
ALF主要表现为严重的﹑原发性的肝损伤及明显的意识和凝血功能障碍，且患者既往没有基础肝病或慢性肝病。ALF以其发病急骤、进展迅速、预后凶险等特点成为临床诊治的难点，这在国内外似乎达成了一致意见。
然而，东西方对于ALF的定义仍然存在显著差异，国内大部分学者认为其取决于过去病史，而国际上则将过去病史忽略不计。早有研究发现，西方国家对于ALF的诊断并不取决于慢性肝病史的存在与否，而包括我国在内的亚太地区则认为慢性肝病基础是决定疾病特征的重要因素。对比我国的《肝衰竭诊治指南（年版）》，西方的ALF除了包括国内的ALF、亚急性肝衰竭（SALF），还包含了部分慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。究其原因，主要系病因不同所致。我国学者更强调国内最为常见的乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程，而国外学者更强调西方国家最为常见的酒精性及药物性肝病对本次急性发作的影响。对于肝性脑病的严重程度，国内以Ⅱ度以上肝性脑病为限定，而西方国家指南（如年的欧洲肝病学会ALF指南）对其并无限定，这样更有利于ALF的早期诊断和防治，有效降低了ALF的病死率，值得我国借鉴。
有关ALF的内科治疗尚无特效药物和手段，主要采取病因治疗和对症治疗为主的内科综合治疗，并严密监测和防止并发症发生，这是减少病死率的关键。在病因上，我国以肝炎病毒感染为主，特别是甲型、乙型和戊型肝炎病毒的感染，近年临床上见到的ALF多为亚临床感染患者体内HBV的再活化所致。对于HBV相关肝衰竭，研究认为早期快速的降低HBVDNA载量是治疗的关键，抗病毒药物应选择快速强效的核苷酸类似物，主要包括恩替卡（ETV）、替诺福韦（TDF）及替诺福韦艾拉酚胺（TAF)，但还应注意部分已经存在肾功能不全者应慎用核苷酸类似物，如阿德福韦酯（ADV)及TDF。我国指南、美国肝病学会指南及欧洲肝病学会指南亦建议对ALF患者立即施以抗病毒治疗，并注意后续治疗中病毒变异和耐药，且强调停药后可存在病情加重的可能。由于HBV-ALF病例数较少，目前相关的循证医学证据尚不充分，而HBV-ALF以肝细胞坏死为主，亦有少数学者认为此时抗病毒治疗显得并非十分重要。尽管如此，随着临床证据的日益增多，越来越多的学者主张积极抗病毒治疗。对于失代偿性肝硬化，所有国际指南均呈积极态度推荐使用核苷酸类似物。除了我国指南要求HBVDNA阳性外，其他各大指南对此点不作要求。
在发达国家，ALF主要由药物性肝损伤（DILI）所致，除非必须的治疗外，应停用所有可疑的药物，还发现N-乙酰半胱氨酸（NAC）对DILI所致ALF有益。目前已证实应用NAC可显著改善ALF的总生存率，且不良反应发生率较低。在非对乙酰氨基酚引起的ALF患者中，有报道指出NAC并未提高整体的存活率，但能改善轻度肝性脑病ALF成人患者的预后。年美国胃肠病学会指出，针对表现为非对乙酰氨基酚相关ALF的患者，推荐NAC仅用于临床试验范围，而美国肝病学会指南对于确诊或怀疑毒蕈中毒者推荐应用青霉素G和NAC。然而，在针对代谢原因引起的ALF患儿的研究中，NAC并没有被证明是有益的，在随后的Meta分析中也未显示出益处。此外，由于NAC的抗炎作用，有学者建议在临床中使用NAC不超过5日，长疗程的使用并不增加患者受益，并可能增加院内脓毒症的风险，但此说法尚需进一步证实。
考虑到肝衰竭患者病情危重，有关其抗病毒治疗的安全性问题也受到广泛重视。首先，在HBV相关肝衰竭抗病毒治疗过程中，年我国慢性乙型肝炎防治指南建议选择强效低耐药药物，如ETV或TDF；对于HBV相关失代偿肝硬化患者，必须指出由于过去长期单药抗病毒治疗发生的HBV耐药已成为临床最常见问题之一，联合用药减少耐药的发生已成为不得已的选择。此外，考虑到我国ACLF及慢性肝衰竭患者年龄偏大，且常伴肾小球滤过率（eGFR）降低，此时应尽量避免使用核苷酸类似物包括ADV和TDF，可选用替比夫定（LdT），以增加eGFR并改善肾功能，尤其在联合治疗中无法停用核苷酸类似物时，可作为对冲药物增加eGFR。虽然在长期应用核苷酸类似物抗病毒过程中出现肾毒性、乳酸酸中毒以及肌酸激酶升高等不良反应发生率极低，但考虑肝衰竭的特殊性，亦应引起临床医师的重视，尤其在联合用药时。故在选择药物时应按“经济+疗效+安全性”综合策略来选择最佳治疗方案。
在HCV相关肝衰竭抗病毒治疗过程中，早期临床试验发现，干扰素联合利巴韦林（RBV）再加上蛋白酶抑制剂治疗ChildA、B级HCV相关肝硬化患者可获得较高的持续病毒学应答率，但偶可出现严重不良事件。目前临床研究发现，采用直接抗病毒药物（DAA）方案治疗时仍有少部分患者肝功能出现恶化，这可能系因晚期失代偿期肝硬化患者残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，即使提高持续病毒学应答率仍难以改善肝功能进一步恶化的结局，需要同时采取综合治疗方案。因此，关键问题仍然是晚期肝硬化患者肝功能可改善至何种程度。需要注意的是，晚期肝病患者使用DAA可出现严重的肝毒性，且国家食品药品监督管理局对晚期肝病患者使用蛋白酶抑制剂发出了安全预警；年我国制订的《终末期肝病合并感染诊治专家共识》明确将之列为禁忌。因此，对晚期肝病患者需要充分评估各种DAA治疗的临床安全性及有效性，同时对于伴严重并发症者、混合基因型感染患者及存在多药耐药病毒株接受肝移植者等，其抗病毒疗效亦仍需进一步临床研究。对于严重肝病伴肾损伤患者，应避免联合使用干扰素及RBV。研究显示西甲匹韦、翁比他韦、帕利瑞韦、达萨布韦由肝脏代谢清除，可用于严重肾病患者，对于失代偿期肝硬化伴肾功能不全的患者来说是其目前较佳的选择，但仍需进一步的研究验证。
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