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最新文献丨内源性骨髓干细胞对大鼠肝切除后

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残肝的快速再生是预防肝功能衰竭和广泛肝切除术后恢复的关键。大量的研究证明骨髓来源的干细胞参与肝再生和骨髓干细胞治疗的潜在益处。为了避免制备干细胞，天津医科大学Zhai等人在最新一期的《ScientificReports》上发表题为“PharmacologicalMobilizationofEndogenousBoneMarrowStemCellsPromotesLiverRegenerationafterExtensiveLiverResectioninRats”的文章，该研究中提出了内源性骨髓干细胞药物结合AMD（A），CXCR4拮抗剂和小剂量FK（F）的药理学。研究表明，AF联合治疗显著增加谱系阴性（Lin-）CD34+和Lin-CD+干细胞和外周血CD+细胞增强招募到残肝大鼠85%肝部分切除术模型。招募?CD+干细胞在肝脏与肝卵圆细胞增殖增加，平行增加SDF-1、CXCR4和HGF的表达。重要的是，AF联合治疗增加了残余肝中Ki67阳性肝细胞和BrdU掺入量，改善了血清白蛋白水平。结果表明，AF联合治疗后，内源性骨髓干细胞动员内源性造血干细胞能促进肝再生，改善肝功能。

?AF联合治疗骨髓干细胞对大鼠肝切除术后肝功能的改善作用

图1、85%部分肝切除（PH）和AF治疗方案的大鼠模型。

（a）血管定向技术在肝软组织内结扎血管结构的示意图。只有右上叶（RSL）被保留。

（b）85%PH模型肝切除术中肝叶切除前后的照片。

（c）动物85%PH6,24和48小时后，进行AF组合或生理盐水皮下注射。

图2、骨髓间充质干细胞联合AF联合用药对大鼠85%部分肝切除术后肝功能的改善作用。

（a）在两组动物85%肝部分切除后，血清AST和ALT水平均明显升高，在24?小时达到峰值水平，5天之后恢复到正常水平，显示肝脏损害与对照组和治疗组是一样的。

（b）85%部分肝切除术后15天，血清白蛋白水平均在24?小时下降并保持在较低水平。与85%部分肝切除术后的每一个时间点相比，AF联合治疗的动物血清白蛋白水平比生理盐水处理的动物高。*P＜0.05??。

（c）肝损伤的HE染色。第3天，在AF组动物的组织切片中，肝窦周围的肝窦周围出现小的单核细胞（干细胞样细胞）。

?AF联合治疗骨髓干细胞促进大面积肝切除术后肝再生

图3、85%部分肝切除术后合并或不合并AF肝组织中Ki67和BrdU表达的组织学分析。

（a）Ki67的免疫组织化学染色。Ki67阳性细胞呈棕核型。比例尺：50?μM

（b）高功率场中Ki67阳性细胞的定量分析。*P＜0.05??。

（c）BrdU染色。BrdU阳性细胞呈棕核染色。比例尺：50?μM

（D）高功率场中BrdU阳性细胞的定量分析。*P＜0.05??。

?AF联合治疗后动员干细胞进入残余肝脏

图4、85%PH后外周血和残肝干细胞的定量分析。

（a）和（b）在85%PH后24、48和72?小时，流式细胞术定量分析谱系阴性(Lin-)CD34+和CD+细胞。在接受联合治疗的房颤动物的外周血中，Lin-CD34+和Lin-CD+细胞的比例显著增加。*P＜0.01??。

（c）CD免疫组织化学染色。CD阳性细胞为棕色。比例尺：50?μM

（D）CD+细胞在残肝组织切片的定量分析。?CD+细胞每高倍视野数明显高于各时间点接受房颤治疗的动物。*P＜0.05??。

?招募CD+干细胞与?85%部分肝切除术后房颤动物接受联合治疗肝卵圆细胞增殖的增加有关

图5、招募CD+干细胞接受AF组合在3天85%肝部分切除术后，动物的肝卵圆细胞增殖增加有关。

（a）双染色CD和OV6，肝卵圆细胞的标记，通过免疫荧光染色用冰冻切片进行。通过anti-ov6OV6抗体和FITC染色结合驴抗小鼠IgG（绿色），而CD的CD抗体和Cy3染色结合驴抗兔IgG（红色）。CD阳性细胞出现在该地区周围OV6阳性细胞和CD阳性细胞和OV6在接受联合治疗的动物增加AF。

（b）免疫荧光双染OV6及Ki67。Ki67标记细胞的增殖，通过Ki67抗体染色和Cy3共轭驴抗兔IgG（红色）。AF联合治疗动物的双阳性细胞数明显增加。细胞核被染成蓝色DAPI。比例尺：50?μM。

?残肝CD干细胞招募平行增加SDF-1、CXCR4和HGF的表达

图6、在85%肝部分切除术增加SDF-1的表达，并且平行增加CXCR4和HGF的表达。

（a）在85%肝部分切除术后3天进行冰冻切片，免疫荧光双重染色ED2（CD）和SDF-1。比例尺：?μM。

（b，c和d）在85%肝部分切除术后24小时，RT-PCR分析SDF-1、CXCR4和HGF的表达。*P＜0.05??。

?小结：

图7、AF联合治疗肝再生机制的示意图。

（a）在肝中CXCR4拮抗剂AMD阻断SDF-1/CXCR4的反应，释放出细胞进入循环。低剂量他克莫司单独增加SDF-1。巨噬细胞由低剂量FK从骨髓中释放并被移植到受伤部位。这些巨噬细胞进行表面SDF-1，增强干细胞移植入。为AMD作用减弱，给药后，残肝的SDF-1的CXCR4+?细胞结合强大的诱食剂。因此AMD治疗增加流通性的干细胞，而低剂量FK可以丰富干细胞在肝脏经SDF-1的表达增加。招募的干细胞可以促进部分肝切除术后残肝的再生。

参考文献：ZhaiR,WangY,QiL,WilliamsGM,GaoB,SongG,BurdickJF,SunZ.ZhaiR1,2,WangY2,QiL2,WilliamsGM2,GaoB3,SongG4,BurdickJF2,SunZ5.SciRep.Feb26;8(1):.

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