各种病因造成肝纤维化的发病率和病死率在全世界范围内居高不下，并呈逐年增高的趋势，目前除了肝移植尚无行之有效的可以根治肝纤维化的方法，迫切需要探索有效的抗纤维化药物。近年抗肝纤维化药物的研发及治疗在肝纤维化的不同靶点、抑制肝星状细胞活化与增殖、增强基质金属蛋白酶活性及抑制金属蛋白酶组织抑制剂的活性、抑制炎症反应、调节免疫反应的药物及中药，以及纳米颗粒与抗纤维化药物结合的治疗和基因治疗的取得了显著的进展。
降低HSC增殖与活化药物降低HSC活性、促进其凋亡是阻止纤维化进展的关键。索拉非尼是一种多效激酶抑制剂，体外实验表明其可以抑制肝纤维化的人和大鼠肝脏中的HSC活性，促进其凋亡，目前已被广泛用于瘢痕疙瘩的Ⅱ期临床试验。沙格雷酯是5-TH2A和5-TH2B受体拮抗剂，因其可以减轻肝硬化模型肝脏的炎症及降低HSC活性，有可能被用于肝纤维化的治疗。临床试验证明，人类骨髓间充质干细胞（bonemarrowstromalcell,BMSC）可以通过细胞间的接触抑制Toll样受体（toll-likereceptor,TLR)4/核转录因子-κB(NF-κB)通路而抑制HSC活化和增殖，并分泌肝细胞生长因子，从而促进肝细胞再生并减轻肝纤维化。
作用于MMP/TIMP的药物MMP/TIMP是调节细胞外基质沉积与降解的重要酶类，两者表达的平衡决定了细胞外基质沉积与降解的程度，对肝纤维化的治疗具有重要意义。
朱颖炜等研究发现，应用慢性病毒包装系统与BMSCTIMP-1基因不同位点结合，然后利用RNA沉默技术沉默这些位点，最后传代培养，发现传代培养后的细胞TIMP-1表达明显下降，这为BMSC联合RNA干预技术治疗肝纤维化提供了理论依据。
Liu等应用腺病毒-HBV嵌合体转运活化缩短的人类基质金属蛋白酶（truncatedactivehumanmatrixmetalloproteinase,tMMP)8，观察tMMP8对大鼠肝纤维化的影响，发现tMMP8显著减弱了大鼠的肝纤维化程度。索拉非尼增加了MMP的含量，降低了HSC分泌胶原的能力，从而发挥抗纤维化的作用，进一步研究显示索拉非尼在体内外具有抑制细胞外信号调节激酶、蛋白激酶和p70S6k的功能。
抑制炎症反应与调节免疫反应的药物炎症反应激活多种炎症细胞，释放炎症因子，使HSC由静止状态进入活化与增殖状态，进而促进细胞外基质的沉积，同时还可以引起肝脏免疫功能紊乱，进一步加重肝细胞损伤，所以在纤维化治疗中抑制炎症和免疫反应非常重要。常用的免疫抑制剂有糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A等，但这些药物长期应用副反应较大。
Marlaka等研究他克莫司单药或者联合传统免疫抑制剂治疗自身免疫性肝炎的效果，发现单用他克莫司治疗1年后患者血清生化、免疫指标较治疗前明显改善，并减轻了肝纤维化，他克莫司和泼尼松或者硫唑嘌呤联合应用，可以降低泼尼松或者硫唑嘌呤应用剂量，减轻其不良反应。
Petrasek等在干扰素（IFN)调节因子(interferonregulatoryfactor,IRF）和1型IFN减轻酒精性肝损伤的研究中发现炎症反应信号通路脂多糖（LPS）/TLR4促使肝细胞产生激活的IRF3，后者调节1型IFN合成，1型IFN通过调节巨噬细胞炎症反应，发挥保护肝细胞和减轻肝纤维化的功能。
Kim等研究熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化时发现，熊去氧胆酸可以显著改善原发性胆汁性肝硬化的预后和减轻肝纤维化，缺点是1/3的患者对熊去氧胆酸不完全应答。
氧化应激的药物氧化应激反应在肝脏内产生大量的活性氧和氧自由基，破坏肝细胞、激活HSC，进而促进细胞外基质沉积，在肝纤维化起始和进展中发挥着重要作用，抗氧化治疗越来越受到临床重视。目前常用的抗氧化药物有维生素E、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）、硒元素、丙丁酚、姜黄素等。
彭土生等研究了NAC对肝纤维化的治疗作用，发现NAC治疗12个月后，患者血者中ALT、AST、透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白和Ⅲ型前胶原蛋白较治疗前和常规治疗组明显下降且氧化应激指数下降程度与Forns肝纤维化指数下降程度呈正相关(r=0.，P＜0.01)，说明NAC可以通过抗氧化作用减轻肝损伤和肝纤维化。
Lavine等研究了维生素E和二甲双胍对非酒精性脂肪肝的治疗，发现维生素E和二甲双胍均显著降低了患者的ALT水平和HSC活性，说明维生素E可能通过抗氧化作用来减轻肝损伤，从而减轻肝纤维化。目前在慢性器官损伤过程中强调氧化-抗氧化失衡是研究的热点，值得注意的是，吡非尼酮也显示出抗氧化作用。
靶向抗纤维化药物1、TGFβ1及TGFβ/Smad通路的靶向治疗TGFβ1是目前发现的重要的促肝纤维化的细胞因子，阻断TGFβ1及TGFβ/Smad通路转导在肝纤维化的治疗中有着重要意义。
Fna等研究一种TGFβ1免疫调节剂(TGFβ1人体细胞因子:在体内可以诱导抗细胞因子抗体产生)对大鼠肝纤维化的作用，发现TGFβ1人体细胞因子显著降低了胶原蛋白沉积及TIMP、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA)和结蛋白的合成、减轻肝细胞凋亡、抑制TGFβ1信号通路Smad2/3的表达，这些发现为TGFβ1人体细胞因子可以治疗肝纤维化提供了理论基础。
喻冬柯等研究维甲酸对肝纤维化大鼠的影响，经维甲酸治疗后，应用全基因表达谱进行分析，发现副溶血弧菌（CoL1A1）和TGFβ1基因表达下降可能是通过抑制肝纤维化相关通路TGFβ/Smad来减轻肝纤维化。
Flores-Contreras等研究吡非尼酮治疗HCV，发现吡非尼酮可以减轻纤维化，同时通过抑制NF-κB降低TGFβ1的合成。
2、结缔组织生长因子（CTGF）的靶向治疗Sriram等研究认为TGFβ1、TGFβR2、CTGF是组织纤维化的重要调节因子，应用siRNA技术敲除TGFβ1或TGFβR2与CTGF基因，或者同时敲除3个基因，观察三者对基质成纤维细胞的作用，发现3个基因同时敲除比TGFβ1或TGFβR2与CTGF基因同时敲除更能显著降低胶原蛋白1和SMA的水平，说明CTGF具有促纤维化的作用。基础研究显示用siRNA阻断CTGF活性，可以减轻肝纤维化，保护肝功能。FG-是一种人CTGF抗体，已经用于乙型肝炎肝纤维化的临床试验。
3、丝氨酸/苏氨酸激酶的靶向治疗索拉非尼是肿瘤细胞增殖和血管生成抑制剂，可诱导肿瘤细胞凋亡，抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1、B-Raf-1及血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3的表达，目前索拉非尼是唯一获得美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌治疗的药物，在体外和实验性小鼠肝纤维化模型的研究中，都显示索拉非尼通过抑制PDGF受体通路具有抗纤维化的作用。
Hong等也证实了小剂量索拉非尼在体内外试验中都具有抗纤维化效果，并建议为了提高患者耐受性和依从性，索拉非尼在人体中抗纤维化的剂量应小于治疗原发性肝癌的剂量。索拉非尼毕竟是一种抗肿瘤药物，抗纤维化的效果没有充分的临床研究数据，所以需要进一步的临床试验，验证索拉非尼的抗纤维化疗效，并进一步研究其抗纤维化的机制。
4、赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LoxL2）LoxL2是基质酶家族成员，负责胶原蛋白相互结合，在大鼠肝纤维化模型中阻断LoxL2的表达可以降低纤维母细胞表达水平、降低细胞外基质的合成和TGFβ的表达。Simutuzumab是一种非竞争性的Loxl2单克隆抗体，目前正在进行治疗纤维化和肿瘤的临床试验。
5、钠离子/氢离子交换体（NA/H-exchange）吡非尼酮通过抑制蛋白激酶调节的NA/H交换体活性，在小鼠体内抑制PDGF诱导的HSC活化与增殖，进而抑制TGF-β诱导的Ⅰ型胶原沉积。欧洲和日本的Ⅲ期ACSCEND试验近期已经完成，证实了吡非尼酮有一定的抗纤维化作用。吡非尼酮的类似物F-在动物模型中可减轻纤维化，目前该药已经完成了肝纤维化的Ⅰ期临床试验。
羟尼酮是在吡非尼酮基础上研制的新化学药品，其能够有效抑制P38γ和GCK磷酸激酶基因，但在国内外均未获得上市销售，国内陆伦根教授领导的研究小组正在进行羟尼酮的Ⅱ期临床试验，观察其联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化的有效剂量和安全性，并检测用药前后的肝纤维化Ishak评分指标、HBVDNA定量、FibroscanKpa值及ALT指标的改善情况。
6、过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）αPPARα是一种核因子受体家族，是重要的抗肝纤维化调节因子。PPARγ有负性调节肝纤维化组织中HSC活性和降低肌成纤维细胞分化的功能，但是一项Ⅱ期临床试验并没有显示PPARγ激动剂罗格列酮对非酒精性脂肪肝相关性肝纤维化有作用。
7、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K)/蛋白激酶B（Akt)通路PI3K-Akt通路是肿瘤中最常见的失调通路，并与纤维化的发病有关，异常的PI3K信号和Akt磷酸化有助于肌成纤维细胞抗凋亡。研究发现PI3K抑制剂GSK通过抑制PI3K-Akt信号通路，显著减轻肝纤维化。
8、其他靶点药物阿曲生坦是选择性内皮素受体拮抗剂，长期给药可减轻肝纤维化模型大鼠肝纤维化程度，其正在进行糖尿病肾病的临床Ⅲ期试验。
GKT-是氮氧化合物1型受体和4型受体抑制剂，其可以减轻实验性肝损伤模型的肝纤维化及降低活性氧的产生。
一种胆汁酸受体激动剂、化学名称为Px-的药物，在酒精性脂肪肝中减轻肝脏炎症反应和肝纤维化，正在进行非酒精性脂肪肝Ⅱ期临床试验。
（待续）
本文刊载于《临床肝胆病杂志》年第6期
引证本文：马振增,陆伦根.肝纤维化药物治疗的新进展［J］.临床肝胆病杂志,,32(6):-.
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