来源
中国实用外科杂志,,38(2):-
作者
沈锋，王葵，薛辉，吴孟超
编辑
yat
文章通讯作者沈锋（图片来源：网络）
摘要
肝切除术和肝移植是目前肝细胞癌（以下简称肝癌）的主要根治性治疗手段。在技术上同时适合的前提下，两种治疗在不同分期肝癌，尤其是中期肝癌中如何合理选择，仍存在较大争议。对具有良好肝切除指征的符合米兰标准内肝癌，根治性肝切除术和肝移植的总体生存差异无统计学意义；而对伴严重肝硬化，多发肿瘤（≤3个）的符合米兰标准的病人，肝移植可获得更好远期疗效。两种治疗对超米兰标准的中期肝癌的疗效比较尚缺乏更多证据，但肝移植中米兰标准指征可进一步扩大已有较多共识，尤其是我国学者提出多种肝移植筛选标准，有效提高了肝移植的受益范围。肝切除术加补救性肝移植可能是另一种值得探讨的治疗策略。设计良好、克服肝切除术和肝移植两种治疗之间选择偏移的前瞻性研究值得期待。
随着肝细胞癌（以下简称肝癌）研究的进展，肝癌治疗趋于多学科合作的综合治疗，但肝切除术、肝移植和微创消融术仍是目前肝癌最有效的潜在根治性治疗手段［1-3］。我国肝癌常合并肝硬化，个体肝功能代偿状况对肝癌的治疗选择有极大影响［4］。一般认为，对于不伴肝硬化或伴有良好代偿的肝硬化（Child-PughA级和部分B7级）的肝癌病人，如肿瘤在技术上可切除，应是肝切除术的合适对象；而对于严重肝硬化伴肝功能失代偿的肝癌病人，肝移植无疑具有重要治疗价值，尤其是在“根治”肿瘤的同时，可解除肝功能不全乃至衰竭的危险［4-5］。近年来，微创消融治疗也可实现对部分早期肝癌的根治性治疗［2］。在当前的临床实践中，由于肝癌发现时分期较晚，解剖位置不良，存在严重合并疾病，供肝缺乏，以及经济条件等多方面因素的限制，只有极少数病人有条件接受肝切除术或肝移植治疗［6］。从技术可行性和肿瘤根治性两个角度，对早期伴轻中度肝硬化的肝癌，以及中期肝癌，选择肝切除术抑或肝移植仍存在一定争议。
早期肝癌行肝切除术和肝移植
早期肝癌的定义有多种。本文以符合米兰标准的肝癌代表早期肝癌，定义为：单发肿瘤结节，直径≤5cm；多结节者，数量≤3个，最大直径≤3cm，无大血管侵犯，无淋巴结或肝外转移［7］。这一定义包含巴塞罗那细胞肝癌分期（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）的BCLC0期（单发肿瘤直径≤2cm）即极早期肝癌，以及A期即早期肝癌（由于各版BCLC指南对A期单发肿瘤直径描述不一致，本文将直径≤5cm的单发肿瘤定义为早期，将直径5cm的单发肿瘤归类于中期）［2，8-9］。
按米兰标准接受肝移植的肝癌病人，可取得较好的远期疗效。同时，符合该标准的肝癌病人，如果肝脏代偿功能良好，也是肝切除术的主要对象。在BCLC的治疗推荐中，对0期肝癌推荐消融治疗；对A期单发肿瘤，门静脉压力和胆红素正常者推荐肝切除术，合并门静脉高压和胆红素升高者推荐消融或肝移植治疗；对≤3个多发肿瘤、直径≤3cm的A期病人推荐肝移植或消融治疗。尽管在国际领域，尤其是肝癌高发区的亚洲，学者们对该系统在外科治疗方面所持的保守性有较大争议，但它毕竟对部分符合米兰标准者推荐了肝切除术。而在我国、日本、韩国及部分西方国家学者的具体实践中，肝切除术的指征有所拓展。基于现有临床证据，我国《原发性肝癌诊疗规范（年版）》将肝脏储备功能良好的单发或2～3个多发肿瘤的肝癌列为肝切除术适应证［1］。由于肝移植供体短缺的问题十分严峻，且无法在短期内解决，故肝切除术在早期肝癌治疗中依然具有重要地位。
Fan等［10］通过比较符合米兰标准的肝癌肝切除术和肝移植的预后情况发现肝切除术后5年存活率达72.8%，与肝移植术后5年存活率相当，与文献［11-13］报道结果一致。其他研究结果也表明，对于单发、直径为3～5cm的肝癌，肝移植和肝切除术的预后相似，但肝移植对多发性肝癌（≤3个）可能取得更好的预后［14］。与之不同，一些学者认为肝移植对符合米兰标准的肝癌的疗效优于肝切除术［15-16］。但是，在比较两种治疗方式的疗效时，由于手术指征有较大差异，导致纳入比较的两组病人的临床病理学资料基线水平常不一致，即病人选择存在偏倚。基于此，Shen等［17］通过倾向性评分匹配（propensityscorematching，PSM）方法，尽量消除接受两种治疗的病人之间可能存在的基线差异，结果表明对符合米兰标准的肝癌，在PSM前肝移植组的1、3、5年总体生存时间和无瘤生存时间均显著优于肝切除组（P=0.和P0.），而PSM后两种治疗的术后总体生存差异无统计学意义（P=0.），但肝移植组的无瘤生存时间优于肝切除组。但是，与肝移植相比较，肝切除的方式更具有多样性，这使疗效比较更为复杂。
值得注意的是，较多研究显示肝移植后无瘤存活率高于肝切除术，而肝切除术后剩余肝脏的肝硬化，可导致肝癌的多中心新发，可能是造成术后肿瘤肝内复发率较高的重要原因［18］。肝移植则因为同时切除了硬化肝，减少了通过该机制肿瘤复发的概率。但是，肝移植同样存在其他问题，如手术创伤相对大，并发症较多，手术费用昂贵，以及供肝匮乏等［3］；同时，免疫抑制剂的使用可能影响病人的远期生存，因此，尽管肝移植后肿瘤复发率较低，但总体存活率却不显著高于肝切除术［19-21］。相反，肝切除术具有普及率高，手术风险相对小，以及费用较低等优点［3］。因此，对于同时具备肝切除术和肝移植指征的符合米兰标准的肝癌，肝移植对严重肝硬化、多发性肝癌具有优越性。
中期肝癌行肝切除术和肝移植
本文定义的中期、超米兰标准肝癌，主要指单发肿瘤直径5cm；多发结节3个，最大径3cm；无大血管侵犯和远处转移。将单发肿瘤直径5cm纳入符合BCLCB期。在西方移植器官分配系统中，超米兰标准的肝癌病人没有接受移植的优先权，这导致相当一部分病人由于肿瘤进展而失去移植机会［8］。
此期中的部分肝癌病人，如肝脏代偿功能良好，肝切除术仍是一种有效治疗方式［22］。根据定义，此期肝切除术的对象是直径5cm的单发肿瘤，以及多发的大肿瘤。近年来，随着外科技术的进步，直径为5～10cm单发肿瘤常可取得良好疗效，即使直径＞10cm的巨大肝癌，病人也可从肝切除术中取得生存获益。Yang等［23］比较了例直径＞10cm的大肝癌和例直径为5～10cm肝癌肝切除术后的1、3、5年存活率，结果分别为84%、62%、33%和83%、66%、39%，差异未见统计学意义（P=0.）。当然也有巨大肝癌肝切除术疗效不佳的报道［24］，可能因病例选择中存在术前高胆红素、肝硬化严重、肿瘤包膜侵犯、有子病灶、存在门静脉癌栓等的病人［25-27］。此外，对多发的大肿瘤，尽管BCLC仅推荐经导管动脉栓塞化疗（TACE）［2］，但实施肝切除术的报道甚多，提出的指征10余种。Yang等［28］基于术前影像学肿瘤起源推测提出的NDR（肿瘤数目-直径之和-最大与最小结节直径之比）评分有助于选择多中心发生的多发性肝癌病人进行肝切除术，由此可提高存活率。此外，Bolondi等［29］提出BCLC分期B期肝癌可再分为4个亚期；尉文新等［30］将该分期应用于肝切除术病人，认为B1和B2亚期的肝癌病人行肝切除术可获得较好的远期生存。
在中期肝癌病人中，也有部分病人可通过肝移植而取得生存获益［3］。Mazzaferro等［31］纳入例超米兰标准病人，肝移植术后5年存活率为53.6%，虽低于符合标准的病人（73.3%），但亦可接受，该研究作者认为肝移植的适应证可进一步扩展。UCSF标准纳入单发肿瘤直径≤6.5cm、多发肿瘤≤3个且最大直径≤4.5cm、所有瘤体直径之和≤8cm的肝癌行肝移植，术后1、5年存活率分别是90.0%和72.5%，与瘤体直径≤5cm者的肝移植预后相比差异无统计学意义［32-34］。我国肝癌发病率高，发现较晚，多伴肝硬化，肝癌治疗的选择具有特殊性。基于国情，我国学者对超米兰标准肝癌的肝移植指征进行了大量、卓有成效的研究，并提出了多部肝移植新共识或标准［35-37］。其共同特点是排除大血管侵犯、淋巴结转移、肝外转移的病人，但在单发肿瘤直径或所有肿瘤直径总和方面均不同程度地超出西方标准，在多发肿瘤方面则以≤3个或以肿瘤累计直径表达，并考虑到甲胎蛋白（AFP）和肝癌组织学分级对预后的影响。结果表明病人术后远期存活率可与符合米兰标准的肝移植者相媲美。Gao等［38］比较了符合米兰标准的88例、超米兰标准但满足复旦标准24例，和超米兰标准但满足杭州标准39例肝癌病人的远期疗效，表明对分别满足3个标准的肝癌病人行肝移植，术后总体生存差异无统计学意义（P=0.）。
超过中期的肝癌，如有大血管侵犯（BCLCC期），也同时超出上述所有肝移植标准。对此期肝癌，BCLC等西方国家指南仅推荐索拉非尼，但亚洲的研究表明TACE也可能取得生存获益［39］。我国学者对此期肝癌的肝切除术进行了数十年的研究，表明在肝切除的同时，切除或吸除（取出）癌栓，术后加强抗复发综合治疗，可延长病人生存期［40-41］，此方法也见于日本、韩国等亚洲地区国家的报道［1，42-45］。
影响治疗方法选择的其他重要因素
目前，对肝癌肝切除术和肝移植的选择主要基于肝脏功能代偿能力和经典肿瘤分期，而肝癌个体不同的侵袭性特征，对各种治疗的预后至关重要。反映到肝移植指征的演进方面，扩大的主要是肿瘤负荷，而对侵犯和转移则仍十分严格。
目前认识到的肝癌侵袭性特征除了肿瘤负荷，还体现在肿瘤数目、包膜完整性、组织学分级、微血管侵犯（MVI）、AFP和乙型肝炎病毒感染状态等，如杭州标准纳入了AFP和肝癌组织学分级。多发性肝癌的侵袭性，更多体现于其起源是多中心的新发肿瘤抑或肝内转移导致的子病灶［46］，而肝内转移与MVI密切相关。Mazzaferro等［31］提出的up-to-seven标准，认为MVI可成倍降低术后存活率而应当成为肝移植的重要筛选因素。由于MVI目前只能在术后行病理学检查才能得到诊断，因此，近年来国内外均重视MVI的术前预测［5，47］。日本学者较多报道关于PIVKA-Ⅱ水平升高可能具有较大MVI风险［48］。Lei等［5］利用术前临床资料建立个体化预测MVI的列线图，结果显示其对MVI预测具有较高的敏感度和特异度。通过新的生物学标记物和液态活检技术，如对循环肿瘤细胞或其DNA的检测，可望提高MVI的预测准确率。
肝切除术后的补救性肝移植治疗
多家中心均报道肝切除术后有50%～80%肿瘤复发仍为符合米兰标准的病人，且符合肝移植标准［49-50］。Hu等［51］报道例肝切除病人中有52%的术后复发肿瘤可行肝移植，分别符合米兰、UCSF，或国内复旦、杭州标准。
对于可切除肝癌，先行肝切除术，复发后再行肝移植，一方面可使部分病人从肝切除术获得根治，也在一定程度上缓解供肝短缺情况［52］。但目前报道的一期肝移植与补救性肝移植的远期疗效比较结果尚不一致［53-56］，较多学者认为两种策略远期生存差异无统计学意义［52-53，55-56］，也有学者认为一期肝移植疗效较好［54］。但补救性肝移植手术复杂程度和围手术期病死率较高，选择需谨慎［52，54-55］。
综上所述，对符合米兰标准的早期肝癌、伴严重肝硬化或多发肿瘤病人，肝移植疗效可能优于肝切除术，而对于其他早期肝癌，多数研究认为预后无明显差异。对直径为5～10cm的超米兰标准肝癌，治疗选择仍存在争议；而对于直径＞10cm的肝癌，常因已发生侵袭转移而致肝移植效果不佳。MVI作为肝癌早期转移的主要特征，已成为治疗选择中的重要因素，但其术前预测的准确性仍需进一步提高。对于一期不适合肝移植或等待供体时间较久病人，肝切除加补救性肝移植可能使病人生存获益。
—END—
