研究概述
Alagille综合征是一种由JAG1和NOTCH2基因突变引起的累及多系统的罕见的常染色体显性疾病。Alagille综合征通常发生于婴儿期，患儿往往存在慢性胆汁淤积，伴有颅面部畸形以及眼部、骨骼或心脏畸形，肾脏和血管系统也可能受累。此外，患儿往往伴随生长发育迟缓。据报道，每~个活产婴儿中有一例Alagille综合征患儿，但考虑到不完全外显率和高度可变的表现度，Alagille综合征的发病率可能被低估。
Alagille综合征患者的肝小叶间胆管缺如，会引起慢性胆汁淤积，进而导致肝脏损伤，临床表现为顽固性瘙痒、黄疸和黄瘤（高胆固醇血症继发的皮下脂质沉积）。瘙痒和肝损伤可能由于血清胆汁酸（serumbileacid，sBA）异常升高所致。瘙痒作为Alagille综合征胆汁淤积最严重的症状，可致患者自残、瘢痕、睡眠剥夺和情绪障碍，严重降低其生活质量。
然而，目前尚无获批的治疗Alagille综合症相关胆汁淤积或瘙痒的药物。临床上往往使用熊去氧胆酸和利福平等有抗胆碱和止痒的效果的药物对症治疗，但疗效有限且存在相关不良反应。此外，还可通过胆道分流手术阻断胆汁酸的肠肝循环来治疗胆汁淤积和瘙痒，但疗效不确定且患者终身造口的负担较重。还可对Alagille综合征患儿进行肝移植，即使患儿尚无肝衰竭或肝硬化，但据报道，Alagille综合征患者18.5岁时的移植肝脏存活率仅为24~41%。
新型药物顶端膜钠离子依赖型胆汁酸转运体（apicalsodium-dependentbileacidtransporter，ASBT）抑制剂，也称为回肠胆汁酸转运体抑制剂，可以于回肠上皮细胞抑制胆汁酸的肠肝循环，使粪便胆汁酸排泄增加，sBA和胆固醇水平降低。Maralixibat是一种选择性ASBT抑制剂，在初步临床研究中显示有降低Alagille综合征患者瘙痒、sBA和胆固醇的潜力。因此，ICONIC研究旨在明确Maralixibat对Alagille综合征儿童sBA、瘙痒及其他胆汁淤积相关的生化和临床标志物的影响。
研究方法
ICONIC研究是一项国际性、多中心、2b期、双盲、安慰剂对照、停药研究，在澳大利亚和欧洲（比利时、法国、波兰、西班牙和英国）的9个中心进行。研究方案从基线持续到48周，主要分为三部分（图1）：（1）从基线到第18周（6周剂量递增和12周稳定剂量）的开放标签适应期：给予所有受试者Maralixibatμg/kgqd；（2）从19周到22周为期4周的双盲、安慰剂对照的随机停药期（randomizedwithdrawalperiod，RWD）：所有受试者按1：1随机分配至治疗组（Maralixibatμg/kgqd）或安慰剂组；（3）从23周到48周的开放标签，稳定给药期：给予所有受试者Maralixibatμg/kgpoqd（包括先前接受安慰剂的受试者给予最初6周的剂量递增）。
图1研究设计
在第49周后，有一个可选的开放标签的延长期。第周后，为了探索更高剂量的Maralixibat的有效性和安全性，sBA8μmol/L（正常值上限[upperlimitofnormal，ULN]）或瘙痒（瘙痒报告结果观察[ItchReportedOut
