我国是戊型肝炎的高流行区，据国家卫健委疫情报告数据显示，年至年，连续9年戊肝发病人数和死亡人数远超甲肝。虽然戊肝的临床症状与甲肝相似，但病情较甲肝更为严重，起病急、来势凶，病死率大约是甲肝的5-10倍。
在近日举行的“格戊致知益肝可宁”病例分享网络会上，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心梅雪主任分享了一例孕中期戊型肝炎病毒（HEV）感染导致急性肝衰竭的病例，王介非教授、梅雪主任特将精华内容整理成文，以飨读者。
病例资料
患者25岁女性，因“停经16周+1天，肤目黄染6天”于年05月24日入院，患者停经40天时因轻微恶心等早孕反应（年3月7日）在外院查尿妊娠试验阳性，早孕行B超证实为单胎妊娠，医院建卡，定期行产前检查，未见异常。
此次入院前6天（年5月19日）患者出现皮肤巩膜黄染伴尿黄，无发热、腹痛、腹胀，无恶心、呕吐等其他不适，未重视。年5月22日于九院行产检，查肝功能：ALTU/L，ASTU/L，Tbilumol/L，Dbilumol/L，PT14.3秒。考虑肝衰竭倾向，经会诊于5月24日转入我院治疗。
患者否认既往慢性肝病、高血压、糖尿病等慢性疾患史，否认外出旅行及类似症状患者接触等流行病学史，否认药物、毒物暴露及不洁饮食史，否认其他重大手术外伤史。平素月经周期不规律：4-5/30-45天，LMP：.1.20。年患者曾因羊水过少剖宫产一女婴，体重g，手术顺利。
入院查体：T37.5℃P78次/分R20次/分BP/65mmHg。神志清，精神尚可，定向力及计算力正常，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜重度黄染，无瘀点，无瘀斑，肝掌(-)，蜘蛛痣(-)，双侧巩膜重度黄染，口唇无发绀，口腔未见粘膜白斑。双肺呈清音，未闻及干湿啰音。心率78次/分，律齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹部膨隆，见陈旧下腹部手术疤痕，横切口，长约10cm，无腹壁静脉曲张，腹壁柔软，无压痛，无反跳痛，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝肋下未触及，剑突下未触及，脾脏未触及。Murphy征：阴性，无肝区叩击痛，无肾区叩击痛，移动性浊音(-)，肠鸣音正常，双下肢无水肿，扑翼样震颤(-)。
专科查体：宫底耻上3横指，腹软，无压痛。入院检查报告：年05月24日血常规：白细胞计数6.27*10^9/L，N80.8%，血红蛋白测定g/L，血小板计数*10^9/L，CRP9.28mg/L。
生化：丙氨酸氨基转移酶U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L，碱性磷酸酶U/L，乳酸脱氢酶U/L，总胆红素.4umol/L，总胆汁酸.8umol/L，白蛋白32.54g/L，前白蛋白45mg/L，总胆固醇2.77mmol/L，三酰甘油1.61mmol/L，钾3.20mmol/L，钠mmol/L，尿素1.83mmol/L，肌酐37.09umol/L，尿酸.96umol/L，葡萄糖11.82mmol/L，氨45umol/L。
凝血功能：INR1.72，凝血酶原时间20.2秒，活化部分凝血活酶时间40.5秒，纤维蛋白原3.66g/L，纤维蛋白降解产物试验6.4ug/mL，D－二聚体试验2.06ug/mL。
根据患者病史及实验室检查结果，初步诊断为：急性肝衰竭（原因待查）；低钾血症；G2P1孕16周+1天；疤痕子宫。
入院后予上报危重孕产妇后，积极监测血压、血氧等生命体征，完善肝衰竭病因检查，监测血糖、肝功能、凝血功能等相关指标，予以甲强龙冲击抑制肝脏炎症坏死，复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、谷胱甘肽等保肝、退黄、抑酸护胃、营养支持、维持肠道微生态平衡等内科综合治疗后患者病情逐渐好转。
患者辅检回报提示抗HEV-IgM（+），抗HEV-IgG（+），乙肝两对半均阴性，抗HIV、HCV、HAV抗体均阴性。TPPA、RPR阴性。HBVDNAIU/ml。甲状腺功能正常，自身抗体均阴性。AFP45.78ng/ml。腹部超声：肝、胰、脾、肾未见占位，胆囊壁水肿。弹性超声：10.1KPa。产科超声：单活胎后壁胎盘（I级）羊水量正常。
因此患者最终诊断为急性肝衰竭；急性戊型病毒性肝炎；低钾血症；G2P1孕16周+1天；疤痕子宫。经过积极内科治疗后患者最终于年06月15日病情好转出院，随访至今孕妇、胎儿均无明显异常。
孕期HEV感染的危害
戊肝是一种主要经粪-口途径传播的病毒性肝炎，人群普遍易感，大部分人感染后病情较轻，病程呈自限性，但是对于孕妇、老年人、慢性基础肝病、免疫低下等特殊人群患者病情常常较重，尤其是妊娠妇女中往往导致严重的后果，危及孕妇和胎儿，可导致孕妇重症肝炎、急性肝衰竭。据统计，戊肝是孕妇这一特殊人群中急性病毒性肝炎和急性肝衰竭的主要病因（分别占80.36%和73.38%），孕妇感染戊肝后可出现危及生命的并发症，有报道称70%的HEV感染孕妇可出现凝血障碍、弥散性血管内凝血、脑病和脑水肿，导致孕期高病死率，尤其是妊娠后3个月的女性中，病死率可高达10%-39%。不仅如此，除孕妇本身的预后不良之外，还会造成胎儿的流产、早产、宫内死亡等严重不良结局，在非洲的一些戊肝相关报道中，围产期胎儿的死亡甚至超过50%。
孕期HEV感染高病死率的原因
目前认为孕期HEV感染高病死率主要与宿主和病毒两方面有关，病毒方面主要与HEV基因组异质性和变异，病毒蛋白变化有关。通常HEV1型和2型感染易导致重症化，而HEV3型和4型感染则多见于免疫低下人群，易导致慢性化；而宿主方面则主要是免疫和孕期激素水平与发病有关，孕期特殊的免疫状态，先天性免疫增强，获得性免疫减弱，病原体清除能力受损，易导致病情加重，同时孕期包括孕酮、雌激素和HCG等激素水平的显著升高可使细胞免疫抑制，病毒复制活跃，进而导致肝损伤。
孕期HEV感染的管理
关于孕期HEV感染的管理中，争议较大的几个问题包括是否需要抗病毒治疗以及终止妊娠，肝衰竭患者是否需行肝移植挽救生命。
目前相关指南均不建议在孕妇中使用利巴韦林（妊娠X类）和IFN-α（妊娠C类）等抗病毒药物。近年来一些研究显示，索磷布韦在体内外均有一定的抗HEV的活性，同时该药属于妊娠B类药物，有望能在妊娠这一特殊群体中应用。其他还有部分药物在基础实验中证实具有一定的抗病毒活性，如IFNλ、反义肽共轭吗啉寡聚物（PPMO）、核苷类似物NITD、非核苷抑制剂GPC-N，然而这些药物目前尚无临床应用数据。
对于一个HEV感染导致急性肝衰竭的孕妇，我们往往面临着是否需终止妊娠和进行肝移植这样的难题。现有的研究认为，终止妊娠对免疫介导的妊娠期肝衰竭有一定的作用，如HELLP综合征和妊娠急性脂肪肝（AFLP），但尚无证据表明终止妊娠对HEV感染导致的急性肝衰竭有任何治疗作用。
而关于是否需肝移植，年EASL建议在妊娠期感染HEV1型和2型，如果出现肝衰竭，应立即转移到肝移植单位。但妊娠期肝移植治疗HEV导致的急性肝衰竭很罕见，在这种情况下的结局、并发症和分娩时机仍有待探索。
目前相关指南认为孕妇发生急性病毒性肝炎时，应严格监测其凝血功能和精神状态的变化。同时应进行急性肝衰竭其他已知病因的筛查。一旦患者病情进展至急性肝衰竭，建议应在重症监护医生、肝病专家、产科医生和新生儿医生多学科合作下进行早期诊断和重症监护，同时积极防治脑水肿、感染等并发症，进行液体管理，维持血流动力学，纠正凝血障碍，并给予营养支持治疗。
值得一提的是，糖皮质激素用于急性肝衰竭的个别病例发现类固醇治疗与肝功能显著改善相关，而这些病例被回顾性地确定为由HEV感染引起。在本次分享的病例中，该孕妇在急性肝衰竭的早期，及时的激素应用阻止了病情的进展。
孕期HEV感染的预防
目前尚无针对孕期HEV感染的特效治疗方法，进行HEV疫苗接种是预防感染最重要和经济有效的措施。中国自主研发的HEV疫苗（Hecolin）已经被证明对HEV1-4型都有保护作用。同时II期、IV期临床试验的结果显示：戊肝疫苗不仅安全，且接种后1年的保护效率接近%，并长期有效。另外在临床试验中意外观察到该疫苗在孕妇中似乎也是安全的，但在孕妇人群中的安全性和有效性还需要大规模的队列研究确定。
此外，在兔子模型中，在第0周和第4周肌肉注射HEV疫苗，不仅可以保护怀孕的兔子免受HEV感染，还可以防止HEV相关的不良后果。因此有学者建议在流行区开展妊娠期、妊娠前接种HEV疫苗的相关研究。在孟加拉国，每年有近0名孕妇因感染HEV死亡，目前该国已经启动了一项HEV疫苗的IV期试验，以评估其在育龄妇女中的有效性和安全性。
世界卫生组织建议：育龄期妇女应在备孕期孕前3-6个月接种戊肝疫苗，预防HEV感染，而我们临床医师在妊娠早期应注意筛查和监测HEV感染情况并告知HEV感染对母体及胎儿的潜在影响。日常生活中注意避免进食生水和未完全煮熟的食物，加强个人的手卫生。
作者简介
王介非教授
?复旦大学附属上海市公共卫生临床中心主任医师、硕士生导师、重症肝病科主任
?现任复旦大学附属上海市公共卫生临床中心重症肝病科主任
?中华预防医学微生态学分会营养与消化微生态专业组委员
?中华医学会感染病学会重肝、人工肝学组委员
?上海市母婴安全专家委员会委员
?在肝衰竭的临床救治策略方面积累了丰富的经验。以第一或通信作者发表主要论著40余篇，被SCI收录数篇。
作者简介
梅雪主任
?复旦大学附属上海市公共卫生临床中心副主任医师、内科学硕士、感染科博士。
?目前参与国家十三五科技重大专项“乙肝重症化相关终末期肝病的精准诊治新技术和新方案研究”；参与国家重点研发计划“肝癌/肝病临床和社区人群大型队列研究”。
?多次参与一期及三期临床试验。先后以第一作者或通讯作者在国内外杂志包括《中华肝脏病杂志》、《临床内科杂志》、《中国医师杂志》、《肝脏》、《JournalofMedicalvirology》、《AmericanJournalofInfectionControl》、《TheAmericanJournaloftheMedicalsciences》发表论著10余篇；参编专业著作《临床感染疾病治疗学》、《重症监护培训手册》等。
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