摘要
对于接受基于利妥昔单抗B细胞耗竭治疗的淋巴瘤患者，如果乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，推荐使用核苷（酸）类似物（NAs）预防乙肝病毒（HBV）再激活。然而，目前缺乏NAs停药后乙肝复发风险相关报道。本研究回顾性分析了77名接受含利妥昔单抗化疗的淋巴瘤合并HBsAg阳性的非肝硬化患者，探讨停止预防性抗病毒治疗（恩替卡韦或替诺福韦）后，乙肝临床复发和肝脏失代偿的风险。结果显示，停止NAs治疗后，77例患者中25例（32.5%）出现临床复发，11例（14.3%）发生肝脏失代偿并有2例死于肝脏失代偿，且多数肝脏事件发生于停药1年内（20/25，80.0%）。治疗前病毒载量较高（≥vs.IU/mL））是临床复发（HR：3.47，95%CI：1.56-7.73）和肝脏失代偿（HR：9.91，95%CI：2.14-45.92）的风险因素。在51例治疗前病毒载量IU/mL的患者中，10例（19.6%）发生临床复发，2例（3.9%）发生肝脏失代偿。结论：对于接受含利妥昔单抗化疗的淋巴瘤合并HBV感染患者，若抗病毒治疗前HBVDNA≥IU/mL，则停止预防性NAs治疗后发生肝脏相关并发症的风险增加。
全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒（HBV），近4亿人是慢性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者。HBV再激活在使用细胞毒性药物或免疫抑制剂的HBsAg携带的恶性肿瘤患者中较为常见，发生率约14%~72%，其中淋巴瘤患者的HBV再激活发生率尤其高。除了肝病相关的发病率和病死率，HBV再激活可能导致50%~70%的合并HBV感染的恶性肿瘤患者延迟抗肿瘤治疗、或过早停止治疗。因此，临床指南建议在抗肿瘤治疗之前对HBV携带者进行预防性核苷（酸）类似物（NAs）治疗。
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，靶向存在于正常和恶性B淋巴细胞表面的CD20抗原，其与细胞毒性治疗相结合，已成为CD20阳性B细胞淋巴瘤的标准治疗方法。例如，利妥昔单抗联合CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙）已成为CD20+弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）首选治疗策略。
对于使用含利妥昔单抗进行细胞毒性治疗的患者，其HBV再激活率可高达20%~55%，远高于不使用含利妥昔单抗治疗者。即便是在传统化疗中很少出现HBV再激活的乙肝治愈（HBsAg阴性且乙肝核心抗体阳性）患者，也有约4.1%~23.8%在使用利妥昔单抗进行细胞毒性治疗时出现HBV再激活。综上，作者推断HBV感染患者在接受含利妥昔单抗的细胞毒性治疗过程中出现HBV再激活风险很高，因此强烈建议患者在化疗后6个月或更长的时间进行预防性抗病毒治疗，以防肝脏并发症发生。然而，停止预防性NAs治疗后是否仍然存在临床复发的风险尚不明确。为了解决这一问题，本研究对77名非肝硬化HBsAg阳性且接受含利妥昔单抗化疗的血液恶性肿瘤患者进行了回顾性分析。
研究设计和患者信息
本研究为回顾性多中心研究，纳入接受含利妥昔单抗细胞毒性治疗及预防性NAs（包括恩替卡韦或替诺福韦）治疗的血液恶性肿瘤患者（纳排标准如图1），最终纳入77例患者，临床和组织学数据包括年龄、性别、病理数据，基于免疫组织化学染色（生发中心B细胞和非生发中心B细胞），实验室检验结果（包括ALT、HBeAg、HBsAg及HBVDNA水平），抗病毒药物使用和持续时间。随访从NAs治疗结束时开始，定期检测病毒和肝功能相关指标。对于所有HBV临床复发或在某些病例中仅为病毒复发的病例立即重新给予NAs治疗。
肝脏相关事件的定义
终止预防性NAs治疗后HBVDNA≥IU/mL定义为病毒学复发。临床复发为血清ALT＞2×正常上限（ULN，定义为40U/L）伴病毒学复发。HBV相关的肝功能失代偿定义为肝脏合成功能受损（总胆红素＞3mg/dL或国际标准化比值＞1.5）。HBV相关肝功能衰竭定义为腹水、肝性脑病或肝肾综合征发生。
图1患者入组流程
统计分析
该研究以临床复发为主要终点，病毒学复发和HBV相关性肝失代偿被定义为两个不同的次要终点。临床随访从预防性NAs停药后开始，根据每个终点事件日期、死亡日期、随访终点日期或年1月31日计算。
结果
01
患者基线特征
表1总结了77例患者的基线特征。患者中位年龄为58岁（范围：22~83岁），其中男性47例（61.0%）。血所纳入患者中最常见的诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（50/77），其次是滤泡性淋巴瘤（12/77）和套细胞淋巴瘤（5/77）。26例（33.76%）患者在给予预防性NAs前HBVDNA水平较高（IU/mL）。预防性NAs治疗前患者ALT中位水平为21U/L（范围：3~70U/L），10例ALT异常（＞40U/L）。所有这10例患者的HBVDNA水平均低于IU/mL。
表例抗CD20化疗患者治疗前的临床及病毒学特征
所有患者在接受抗肿瘤治疗前均进行预防性NAs治疗，72名患者使用恩替卡韦（ETV），5名患者使用替诺福韦（TDF）。延长NAs治疗的中位时间为6.96个月（范围：6.11~34.07个月），定义为从停止抗肿瘤治疗到停用NAs的时间。在停用NAs之前，61名患者中只有1名患者未能清除病毒。该患者接受ETV治疗，在停止NAs前6天HBVDNA水平为IU/ml，但没有病毒学或临床复发。
02
停止预防性NAs治疗后病毒学复发
完成预防性NAs治疗后，每个患者都接受了肝功能检测，但仅有54例患者在停止预防性NAs治疗后有HBV病毒载量数据，其中病毒学复发32例（59.3%），其中22例在停止预防性NAs治疗后1年内复发。
03
停止预防性NAs治疗后的临床复发和后续的肝脏失代偿
在预防性NAs治疗期间，患者未出现临床复发。临床复发的累积发生率见图2A。随访期间临床复发25例（32.5%），2年内复发的累积发生率为31.2%（24/77），其中大部分（20/25，80.0%）发生在1年内。临床复发患者中有11例（44.0%）发生肝脏失代偿。尽管所有临床复发的患者均立即给予了NAs，但仍有3例进展为肝功能衰竭，其中2例死亡。
图2停止预防性NAs治疗后（A）患者累计临床复发的发生率及（B）HBV相关的肝脏失代偿累积发生率
04
临床复发和肝失代偿的相关因素
本研究显示，NAs治疗前HBVDNA≥IU/mL与HBV临床复发风险增加相关（P=0.；图3A）。短期（6~12个月）和长期（12个月）接受NAs治疗的患者之间复发风险未见明显差异（图3B）。多变量分析显示，与NAs治疗前低病毒载量组相比，HBVDNA≥IU/mL仍是临床复发的危险因素，HR为4.12（95%CI：1..95；P=0.）（见表2）。
图3停止预防性NAs治疗后（A）HBVDNA水平及（B）NAs用药时间与累积临床复发风险的相关性
表2.77例慢性HBV感染患者停止预防性NAs治疗后临床复发相关因素的单变量和多变量分析
除临床复发外，NAs治疗前HBVDNA水平≥IU/mL与HBV相关的肝脏失代偿风险相关（图4A；HR为9.91[95%CI：2.14-45.92]P=0.）。长时间的NAs治疗与较低的肝脏失代偿风险无明显相关性（图4B）。
图4停止预防性NAs治疗后（A）HBVDNA水平及（B）NAs用药时间与肝脏失代偿累积发生率的相关性
05
与病毒学复发相关的因素
通过对随访期间54名患者有效的HBV病毒载量资料进行分析，研究与病毒学复发相关的危险因素。结果显示，NAs治疗前的病毒载量为临床复发的唯一危险因素。多变量分析显示，与病毒载量较低组相比，治疗前HBVDNA水平≥IU/mL为唯一危险因素，HR为3.91（95%CI:1.91-7.97；P0.）。
06
低病毒载量的患者临床复发和肝失代偿风险
预防性NAs治疗前共有51例患者HBV病毒载量较低（＜IU/mL）。停止预防性NAs治疗后，10例（19.6%）患者出现临床复发，其中8例患者接受了6~7个月的延长NAs治疗，2例患者接受了24个月以上的延长NAs治疗。值得注意的是，2例接受6~7个月延长NAs治疗的患者在停用NAs后出现肝脏失代偿，其中1例最终因肝衰竭死亡。
讨论
预防性NAs治疗可减少HBsAg阳性且接受含利妥昔单抗联合细胞毒性药物治疗的血液恶性肿瘤患者发生HBV再激活。尽管NAs治疗时间需要延长，但最佳持续时间尚未确定。本研究发现接受含利妥昔单抗细胞毒性治疗的非肝硬化HBV携带者停止预防性NAs治疗后，临床复发（32.5%，25/77）和肝脏失代偿（14.3%，11/77）的风险很高，且大多数并发症发生在停止NAs治疗后的1年内。治疗前HBVDNA水平与临床复发和肝脏失代偿相关；然而，即便治疗前HBVDNAIU/mL，临床复发率和肝脏失代偿发生率仍分别高达19.6%（10/51）和3.9%（2/51）。如果上述结果在以后的研究中进一步被证实，应该考虑让患者长期接受NAs治疗。
对于接受不含利妥昔单抗的细胞毒性药物治疗的HBV携带者，停止预防性NAs治疗后，临床复发或发生肝脏失代偿的风险通常很低。然而，本研究显示，对于接受含利妥昔单抗的细胞毒性治疗的抗B淋巴细胞瘤合并HBsAg阳性患者来说，其预后令人担忧。本研究中只纳入了非肝硬化患者，且无患者在化疗前达到抗HBV治疗的适应症，但停止预防性NAs治疗后，HBV临床复发和肝脏失代偿的累积发生率仍然很高，这种风险归因于利妥昔单抗，还是其他细胞毒性药物目前尚无定论。因此，作者将本研究数据与既往纳入接受不含利妥昔单抗的细胞毒性治疗的血液系统恶性肿瘤合并HBsAg携带的患者的研究进行了比较。来自台湾的Hsu等人报道显示，26名接受CHOP方案化疗且预防性使用拉米夫定治疗的血液系统恶性肿瘤合并HBV感染患者在停用拉米夫定后，1年内临床复发率和肝脏失代偿发生率分别为15.4%和11.5%。在另一项来自香港的研究中，患者接受不含利妥昔单抗的化疗且预防性使用NAs治疗（n=46），在延长拉米夫定治疗中位时间3.1个月（范围：3.0~3.4个月）后，HBV再激活和肝功能衰竭的发生率分别为23.9%和6.5%。拉米夫定是一种效力较低的NAs，其耐药突变发生风险更高，因此临床复发风险更高。然而即便如此，上述两项既往研究的停药后临床复发和肝脏失代偿的风险与本研究相比仍然较低，因此，利妥昔单抗可能在诱导HBV复发方面发挥了关键作用。
本研究提示，对于接受含抗CD20药物的化疗患者，治疗前HBVDNA≥IU/mL与临床复发高风险相关。既往也有研究报道在细胞毒性药物治疗过程中，治疗前高HBV病毒载量与HBV再激活相关；而停止抗病毒治疗后，高病毒载量与临床复发的相关性只有Hui等人的研究报道，即停止拉米夫定预防性治疗后，治疗前血清HBVDNAIU/mL和≥IU/mL患者的临床复发率分别为10%和50%（P=?0.）。因此，对于接受含抗CD20药物治疗的血液系统恶性肿瘤合并慢性乙型肝炎的患者，治疗前病毒载量是停止NsA治疗后HBV临床复发风险的重要预测因素。
含利妥昔单抗的化疗是如何增加NAs后临床复发的风险，目前尚不清楚，作者推测可能与B细胞耗竭有关。然而，对于接受延长NAs疗程超过12个月的患者（这段时间对于B细胞恢复是足够的），临床复发的风险仍然存在。其中一个可能的解释是抗HBV的B细胞（包括前B细胞、记忆B细胞等）可能不会恢复到治疗前的水平，但其机制还需要进一步探究。本研究的局限性主要在于回顾性设计、包含多种血液系统恶性肿瘤疾病和基于利妥昔单抗的不同疗法。另外，仍需进一步探索停用NAs治疗后HBV临床复发和肝脏失代偿发生的预测指标。
综上，本研究结果提示，对于接受利妥昔单抗联合细胞毒性药物治疗的淋巴瘤合并HBV感染的患者，停用预防性NAs治疗后HBV临床复发或肝功能失代偿的风险很高。治疗前HBV病毒载量越高，停药后临床复发风险越高。对于这类高危患者，停止NAs治疗后，应加强管理，警惕HBV复发，若该研究的数据得到更大规模的确证，应该推荐长期用药。
文献来源：
ChangWY,ChiuYC,ChiuFW,etal.HighRiskofclinicalrelapseinHBV-infectedpatientsaftercessationofprophylacticantiviraltherapyforrituximab-containingchemotherapy[publishedonlineaheadofprint,May12].JInfectDis.;jiaa.
文字：高林，刘燕娜
编辑：李德瑶
校对：曾婉嘉
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