陈晨不同淋巴结分期指标评估肝内胆管癌患者

陈晨，吴予涵，李起，等．不同淋巴结分期指标评估肝内胆管癌患者预后的价值探讨[J]．中华外科杂志，，58（4）：-．

不同淋巴结分期指标评估肝内胆管癌患者预后的价值探讨

陈晨　李起　耿智敏

｛西安医院肝胆外科｝

吴予涵

｛西北工业大学机电学院工业工程系｝

吴泓

｛医院肝脏外科与肝脏移植中心｝

邱应和

｛海军军医医院胆道外科｝

宋天强

｛医院肝胆肿瘤科｝

毛先海

｛医院肝胆外科｝

何宇

｛医院肝胆外科｝

程张军

｛医院肝胆外科｝

翟文龙

｛医院肝胆胰外科｝

李敬东

｛医院肝胆外科｝

汤朝晖

｛上海交通大医院普外科｝

肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是肝脏第二常见的原发性恶性肿瘤，近20余年来，全球范围内ICC的发病率呈上升趋势[1]，其早期症状不明显，目前根治性手术切除仍是ICC最主要的治疗手段[2]。与原发性肝细胞癌不同，ICC更容易发生淋巴结转移、脉管浸润及肝内播散，淋巴结转移是影响患者预后的重要因素[3,4,5]。精准的淋巴结转移分期有助于评估患者预后、制定个体化治疗决策。AJCC第8版肿瘤分期系统中，包括胆囊癌、远端胆管癌、肝门部胆管癌等在内的多种胆道肿瘤的淋巴结转移已根据阳性淋巴结数目（numberofmetastaticlymphnodes，NMLN）分为N0、N1、N2三期，而ICC仅根据有无淋巴结转移分为N0和N1两期[6]。此外，在包括胆囊癌[7]、肝外胆管癌[8,9]、胃癌[10]、胰腺癌[11]等多种肿瘤中，阳性淋巴结比例（lymphnoderatio，LNR）已被证实是重要的预后因素，可为患者提供更好的风险分层信息；部分研究者还提出，阳性淋巴结对数比（logoddsofmetastaticlymphnodes，LODDS）在胆道肿瘤中有一定的应用价值[12]。目前是否可根据NMLN对伴有淋巴结转移的ICC患者进行风险分层及分期，以及LNR和LODDS对于ICC预后评估及N分期有何临床意义尚缺乏深入研究。我们回顾性分析了年1月至年12月国内10医院肝胆外科中心收治且行意向性根治性切除的ICC患者的临床病理学资料，旨在探讨不同淋巴结分期指标在ICC预后评估中的应用价值。

资料与方法

一、纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）行ICC意向性根治性切除术；（2）术后病理学检查结果为ICC；（3）不伴其他恶性肿瘤；（4）术前、术中未行其他抗肿瘤治疗；（5）手术中行淋巴结清扫术，术后病理学检查结果显示至少检出1枚淋巴结；（6）有明确随访资料；（7）临床病理学资料完整。

排除标准：（1）肝细胞癌；（2）合并肿瘤远处转移；（3）未经外科手术治疗；（4）术后30d内死亡；（5）失访患者。

二、一般资料

采用回顾性横断面研究方法。收集年1月至年12月行意向性根治性切除手术的ICC患者的临床病理学资料。共纳入国内10医院肝胆外科中心的病例资料，10家医院分别为（排名不分先后）：上海交通大医院、医院、海军军医医院、医院、医院、医院、医院、医院、医院、西安医院。通过统一发放的病例报告表进行病例资料收集。

共收集份病例报告表，根据纳入和排除标准，本研究共纳入例患者。男性例，女性例，男女比例为1.0∶1.2；年龄（57.0±9.9）岁（范围：23~83岁）。85例（19.3%）合并肝内胆管结石，98例（22.3%）合并慢性病毒性肝炎。甲胎蛋白阳性率为20.7%（88/），癌胚抗原阳性率为30.6%（/），CA19-9阳性率为65.0%（/），CA阳性率为37.0%（/）。术前肝功能Child-Pugh分级：A级占89.5%（/），B级占10.5%（46/）。

本研究通过上海交通大医院伦理委员会审批（批号：XHEC-JDYXY--）。患者及家属术前均签署手术知情同意书。

三、结局指标及研究变量

以患者总体生存时间为主要结局指标。研究项目主要包括患者性别、年龄、术前肝功能Child-Pugh分级、肿瘤病理学分级、肿瘤类型、NMLN、清扫总淋巴结数（totalnumberoflymphnodesexamined，TNLE）、肿瘤TNM分期（AJCC第8版肿瘤分期系统）、子灶、切缘、肿瘤神经浸润、肿瘤脉管侵犯、肿瘤血管侵犯。

淋巴转移相关指标包括AJCC第8版肿瘤分期系统N分期、NMLN、LNR、LODDS。LNR=阳性淋巴结数/淋巴结清扫总数，LODDS=log（阳性淋巴结数+0.5）/（淋巴结清扫总数-阳性淋巴结数+0.5）。依据Cox单因素分析确定NMLN、LNR分期的截点。依据LODDS进行淋巴结转移分期，方法参照文献[13]，即：LODDS－1.0为LOODS1期，－1.0≤LODDS0为LODDS2期，LODDS≥0为LODDS3期。

不同淋巴结转移分期患者的预后比较方法：依据AJCC第8版肿瘤分期系统N分期、NMLN、LNR、LODDS进行淋巴结转移分期，比较上述不同分期方法患者术后总体生存情况。

四、随访方法

采用门诊和电话方式进行随访，了解患者术后生存情况。随访时间截至年4月30日。

五、统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，其比较采用独立样本t检验；非正态分布数据以M（QR）表示，其比较使用非参数检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率，生存分析中单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析使用Cox比例风险回归模型。以P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、手术方式

例患者均接受意向性根治性切除治疗，其中R0切除例（96.4%），R1切除16例（3.6%）。所有患者均接受淋巴结清扫。病理学类型以腺癌为主，分化程度以中低分化为主，详细临床病理学特征见表1。

表1　例接受意向性根治性切除术的肝内胆管癌患者的临床病理学特征

二、总体生存结果

至随访结束时，共例（57%）患者因该疾病死亡。总体中位生存时间为24.0个月，1、3、5年累积总体生存率分别为74.3%、37.7%、18.3%（图1）。

图1　例肝内胆管癌患者接受意向性根治性切除术后总体生存曲线

三、不同淋巴结转移指标的分期状态

根据AJCC第8版肿瘤分期标准，N0期患者例（60.2%），N1期患者例（39.8%）。总体患者清扫淋巴结中位数为6（5）枚（范围：1~27枚），NMLN为0（1）枚（范围：0~8枚），LNR为0（0.33）（范围：0~1），LODDS为-0.70（0.92）（范围：-1.74~1.23）。在N1期患者中，清扫淋巴结中位数为6（5）枚（范围：1~23枚），NMLN为2（2）枚（范围：1~8枚），LNR为0.41（0.55）（范围：0.07~1.00），LODDS为-0.13（0.14）（范围：-0.95~1.23）。

根据单因素Cox分析结果，得出NMLN分组截点为3，LNR分组截点为0.1（表2）。据此截点将NMLN及LNR分别分为三组：NMLN1组（NMLN=0）、NMLN2组（1≤NMLN≤3）、NMLM3组（NMLN≥4）；LNR1组（LNR=0）、LNR2组（0LNR≤0.1）、LNR3组（LNR0.1）。其中NMLN1组例，NMLN2组例，NMLN3组28例；LNR1组例，LNR2组9例，LNR3组例。LODDS分组中，LODDS1组例，LODDS2组例，LODDS3组82例。

表2　阳性淋巴结数目（NMLN）和阳性淋巴结比例（LNR）分组的截点选择

四、不同淋巴结分期指标与患者预后的关系

1．N分期：

N0期患者中位生存时间为31.1个月，1、3、5年累积总体生存率为82.3%、45.4%、27.6%；N1期患者中位生存时间为17.0个月，1、3、5年累积总体生存率为61.9%、23.7%、2.7%；两期患者生存率的差异有统计学意义（P0.01）（图2）。

图2　不同N分期的肝内胆管癌患者意向性根治性切除术后的总体生存曲线

2．NMLN分组：

NMLN1组患者中位生存时间为31.1个月，1、3、5年累积总体生存率为82.3%、45.4%、27.6%；NMLN2组患者中位生存时间为18.0个月，1、3、5年累积总体生存率为64.5%、22.2%、3.2%；NMLN3组患者中位生存时间为12.0个月，1、3、5年累积总体生存率为46.3%、16.2%、0（P0.01）；但其中NMLN2组和NMLN3组患者预后的差异无统计学意义（P=0.）（图3）。

图3　不同NMLN分组的肝内胆管癌患者意向性根治性切除术后的总体生存曲线

3．LNR分组：

LNR1组患者中位生存时间为31.1个月，1、3、5年累积总体生存率为82.3%、45.4%、27.6%；LNR2组患者中位生存时间为16.0个月，1、3、5年累积总体生存率为55.6%、27.8%、0；LNR3组患者中位生存时间为17.0个月，1、3、5年累积总体生存率为62.4%、20.7%、2.8%。三组患者累积总体生存率的差异有统计学意义（P0.01）；但LNR2与LNR3组患者预后差异无统计学意义（P=0.）（图4）。

图4　不同LNR分组的肝内胆管癌患者意向性根治性切除术后的总体生存曲线

4．LODDS分期：

LODDS1组患者中位生存时间为29.7个月，1、3、5年累积总体生存率为80.5%、42.6%、26.8%；LODDS2组患者中位生存时间为23.0个月，1、3、5年累积总体生存率为74.1%、34.4%、18.6%；LODDS3组患者中位生存时间为20.0个月，1、3、5年累积总体生存率为64.5%、25.8%、0。三组患者的累积总体生存率差异有统计学意义（P0.01），进一步两两比较结果显示，LODDS1组患者的预后优于LODDS2组和LODDS3组（P=0.、0.），LODDS2组患者的预后优于LODDS3组（P=0.）（图5）。

图5　不同LODDS分组的肝内胆管癌患者意向性根治性切除术后的总体生存曲线

五、ICC患者预后因素分析结果

单因素分析结果显示，有无结石、分化程度、有无血管侵犯、LODDS、切缘、T分期是影响患者总体生存率的预后因素（P值均0.05）。进一步的Cox多因素回归模型分析结果显示，分化程度、切缘、T分期、LODDS为患者的独立预后因素（P值均0.05）（表3，表4）。

表3　不同临床病理学因素对接受意向性根治性切除术的肝内胆管癌患者总体生存率影响的比较

表4　例肝内胆管癌患者意向性根治性切除术后总体生存率的预后因素分析结果

讨论

淋巴结转移是影响ICC患者的独立预后因素[14]，准确的淋巴结分期指标对于选择手术方式、范围、判断预后及指导辅助治疗具有重要指导意义。有研究者相继提出了依据NMLN、LNR、LODDS进行肝外胆道肿瘤淋巴结转移分期的方法[7,15,16]，3个指标均考虑到了转移淋巴结数量，其中LNR和LODDS同时考虑了清扫的阴性淋巴结数目。AJCC第8版肿瘤分期系统中，胆囊癌、胆管癌的N分期均已依据NMLN分为N1期和N2期，而ICC的N分期中目前仍只区分了淋巴结阴性和阳性患者。在本项研究中，以NMLN=3枚为截点将患者分为3组后，虽然总体生存率存在差异，但NMLN=1~3枚和NMLN≥4枚的患者的预后并无差异，其原因可能与ICC的高度异质性及手术方式相关：（1）与胆道其他肿瘤相比，ICC的淋巴结转移率偏低，在本组资料中，总体患者NMLN中位数为0个，而在出现淋巴结转移的患者中，NMLN中位数为2个，NMLN≥4枚的患者仅有28例。（2）对于伴有淋巴结转移的ICC患者，目前手术指征尚不统一。近年来多数指南推荐对ICC进行淋巴结清扫[17]，沈锋等[18]认为对区域淋巴结如肝十二指肠韧带、胰腺后和肝总动脉旁淋巴结应进行清扫，而更大范围的淋巴结清扫是否对生存有益，仍需审慎评估[19]。但也有研究者不支持常规行淋巴结清扫[20]。以上原因导致了NMLN≥4枚的患者较少，可能影响了对实际生存差异的判断。本组数据结果显示，淋巴结转移对预后有不利影响，一旦发生淋巴结转移，患者预后较差。本组数据源自我国10家肝胆外科中心，未能得到NMLN的阳性结果，其临床意义在患者进行统一规范的淋巴结清扫后仍需进一步研究。

LNR是近年来较受

转载请注明：http://www.qhanqh.com/gsjzd/4222.html