年欧洲失代偿期肝硬化的管理
肾损伤
一、定义和诊断
肝硬化患者肾损伤30年前定义为SCr≥1.5mg/dl，这是因为该值考虑是GFR≤40ml/min的一个指标。肝硬化患者使用SCr评估肾功能有几个众所周知的局限，然而，在肝病中肾功能障碍的诊断依然是基于它。诊断应根据不同的诊断类别，包括慢性肾脏疾病(CKD)与急性肾衰竭(ARF)。当仅是根据GFR降低时，在肝硬化患者中CKD诊断仍然充满挑战，因为已提出的所有基于SCr的方程都高估了肝硬化患者的GFR。可以合理地假设失代偿期肝硬化患者常由某些合并症（即糖尿病，动脉高血压）和/或具体原因（即IgA肾病，病毒诱导的肾小球病）引起CKD，然而，该人群的CKD的患病率仍不清楚。ARF是失代偿期肝硬化患者常见的并发症，从历史角度看，其诊断是根据SCr从基线升高50%到最终＞1.5mg/dl(μmol/L)，近期，术语ARF被AKI替代，不论其类型如何，正如改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）所提出的那样，AKI现在定义为48h内SCr绝对升高≥0.3mg/dl(≥26.4μmol/L)，或者7天内SCr百分比升高≥50%（比基线升高1.5倍）。也引入了新的分期系统，主要是根据SCr从基线开始的百分比升高（表7），或者首次达到KDIGO标准（初期），或在AKI进展的情况下住院期间SCr峰值达到KDIGO标准（高峰期）。根据这一分期系统以及按照几个前瞻性研究的结果,提出了肝硬化患者AKI处理新的示意图（图8）。近期研究建议肝硬化AKI1期患者中，SCr1.5mg/dl的结果差于SCr≥1.5mg/dl，这样，与KDIGO分期系统相比，有学者建议将AKI1期区分为1A期（SCr1.5mg/dl）和1B期（SCr≥1.5mg/dl）。应该强调的是，KDIGO标准还包括根据尿液排出诊断AKI的标准（图9），但近期的国际腹水俱乐部（ICA）共识未考虑这些标准，这是因为(a)尽管GFR相对正常，但这些患者常少尿并伴有钠潴留，(b)由于利尿剂，他们可有尿量增加，和(c)在正规病房，尿液收集往往不准确且总是不适时的，然而，当肝硬化患者需要膀胱导管时，也可以应用这些标准。用于KDIGO标准的基线SCr定义至关重要。据观察大约25%-30％的AKI发作在住院前发生，代表所谓的“社区获得性AKI”，实际上，“社区获得性AKI”应该按照KDIGO标准在入院时诊断，需要入院前1周内的SCr值，这一点对于应用KDIGO标准是如此重要，以至于有学者建议当不能获得入院前7天SCr值用于计算时，基线SCr可反向应用估计GFR的公式来推算，GFR的正常值考虑为75ml/min，虽然在一般人群中可接受推算的SCr，但它不能用于肝硬化患者中。实际上，所有基于SCr的公式均高估了这些患者真实的GFR，导致基线SCr被高估，因而低估了入院时AKI的患病率，因此，有学者提出，在肝硬化患者中不仅将过去7天获得的SCr值，而且将过去3个月内的SCr值视为基线SCr值（见表7）。另外，在过去3个月内获得的SCr值是定义急性肾脏疾病（AKD）的参考，与AKI、CKD一样，AKD是近期KDIGO标准提出的第3种类别肾损伤，AKD明显是一种不同的类别且具有不同的结果，不论其是否与AKI有关，AKD定义为GFR＜60ml/min/1.73m2不到3个月，或GFR降低≥35％不到3个月，或在过去3个月SCr升高＜50%（译者注；表8中AKD定义SCr升高≥50%）（表8），然而，在肝硬化中有或无AKI对于AKD预后影响尚无数据存在，这样，等待这些数据期间，基于过去3个月SCr升高≥50%以诊断肝硬化患者AKI似乎更为合理，该假设也有助于AKI重叠CKD的诊断。
推荐意见
??在肝病患者中，即使是血清肌酐（SCr）轻度升高也应予以考虑，因为它可能是肾小球率过率（GFR）明显降低的原因(II-2;1)。
??在诊断过程中，要解决的第一步是确定患者是否有慢性肾脏疾病（CKD）、急性肾脏疾病（AKD）或急性肾脏损伤（AKI），以及这些诊断类别之间的重叠(II-2;1)。
??CKD的诊断应基于GFR60ml/min/1.73m-2，这通过以SCr为基础的公式来估算，并至少3个月有或无肾实质损伤（蛋白尿/血尿/超声检查异常）的征象(II-2;1)。
??诊断过程中应行CKD分期，这有赖于GFR水平，并且查找其原因。应强调的是，任何基于SCr的公式均会高估肝硬化患者的GFR水平(II-2,1)。
??在肝硬化患者中，诊断AKI应基于改编的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准，即48h内SCr较基线增加0.3mg/dl，或在3个月内SCr较基线增加≥50%(II-2,1)。
??AKI的分期应基于改编的KDIGO分期系统，根据SCr1.5或≥1.5mg/dl，AKI1期又细分为AKI1A和AKI1B期(II-2,1)。
二、诱发因素
感染、利尿剂诱导的过度利尿、GI出血、治疗性腹腔穿刺而未充分的扩容、肾毒性药物和NSAIDs是肝硬化患者AKI其它的常见诱发因素。造影剂的肾毒性在肝硬化患者中仍有争议，但是造影仍应谨慎实施，特别是在失代偿期肝硬化或已知有CKD的患者，最后，与张力性腹水相关的腹腔内压力增高可通过增加肾静脉压而导致AKI发生。
三、治疗
应尽快调查AKI的病因，以预防AKI的进展。然而，即使没有明确的AKI病因，也应按照初始分期立即开始治疗（见图8），不论其处于何种分期，应终止利尿剂使用，同样的，即使存在有争议的数据，也应停止β受体阻滞剂，其它的AKI诱因也应辨别及治疗，包括筛查和治疗感染、需要时扩容、和停止所有肾毒性药物，包括血管扩张剂或NSAIDs。
应根据液体丢失的原因和严重程度行容量复苏，腹泻或过度利尿的患者使用晶体液治疗，而急性GI出血应输注红细胞，以维持血红蛋白水平在7–9g/dl。AKI并张力性腹水的患者，治疗性腹腔穿刺应联合白蛋白输注，因为后者可改善肾功能，在无明显病因且AKI分期1A的患者，应输注20%白蛋白剂量为1g/kg（最大剂量g白蛋白）连用2天。所有的其它治疗选择，特别是肾脏替代治疗(RRT)和肾移植将在专门的HRS-AKI管理章节加以讨论。
推荐意见
??当诊断为AKI时，应尽快查找其原因以便预防AKI进展，即使没有明显的原因，治疗也应立即开始。应重视感染的筛查和治疗(II-2,1)。
??利尿剂和/或β受体阻滞剂以及与AKI发生有关的其它药物，如血管扩张剂、非甾体抗炎药和肾毒性药物，应立即停止使用(II-2,1)。
??根据液体丢失的原因和严重程度进行容量复苏(II-2,1)。
??无明显原因的AKI、AKI分期1A或感染诱导的AKI，使用20%白蛋白溶液1g/kg（最多g白蛋白）连用2d(III,1)。
??有AKI和张力性腹水的患者，甚至是放少量腹水，治疗性腹腔穿刺也应联合白蛋白输注(III,1)。
四、AKI类型
所有类型的AKI均可在肝硬化患者中发生，称之为肾前性AKI、HRS-AKI、肾内或内在的AKI，和肾后性AKI。住院的失代偿期肝硬化患者最常见的AKI原因是肾前性，约占AKI的68％，肾内AKI主要表现为急性肾小管坏死(ATN)，最后，肾后性AKI在失代偿期肝硬化中较为少见。考虑到大多数肾前性AKI可通过扩容来解决，且肾后性AKI少见，因而关键点是区分HRS-AKI和ATN，如“肝肾综合征”章节所述，在过去的十年中，HRS仅是一种功能性损伤的概念受到了挑战，因此，HRS的定义可能需要修改。另外，由于在临床实践当中AKI极少行肾活检，故区分HRS-AKI和ATN较为困难。近期出来了新的生物标志物，尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）最有希望。实际上，几项研究已显示，尿NGAL，一种肾小管损伤的标志物，有助于确定AKI类型，然而，根据系列报道截止值的差别很大，不同类型的AKI之间存在重叠，且应该强调的是，没有研究参考肾活检以确定AKI的诊断。联合多种生物标志物进行诊断可能令人感兴趣，但需要进一步评估。
推荐意见
??肝硬化患者所有类型AKI均可发生，肾前、HRS、肾内、特别是急性肾小管坏死（ATN）和肾后，因此，重要的是区分它们(II-2,1)。
??HRS-AKI的诊断是基于修正的国际腹水俱乐部（ICA）标准。由于在AKI中很少进行活组织检查，因此在临床实践中应检测生物标志物，迄今在不同的生物标志物中、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质载脂蛋白可用于区分ATN和HRS(II-2;2)。
五、预后
在失代偿期肝硬化患者当中，根据初始分期或峰值分期，AKI均对住院生存率有负性影响，甚至短暂的AKI发作对中期生存率也有负性影响。尽管如此，对于这些患者的预后，也考虑到肾外器官衰竭的更加全面的预后分类较KDIGO标准更为准确。最后，查找一般人群的数据，应该强调的是，严重或反复发作AKI的患者发生CKD的风险较高，由于失代偿期肝硬化患者易于出现AKI频繁发作，可以推测它们发生CKD的风险较高。
肝肾综合征
一、定义、诊断和分类
很长的一段时间，HRS被定义为终末期肝病以及急性肝衰竭或酒精性肝炎患者肾内血管收缩引起的“功能性肾衰竭”。有几项数据质疑HRS的定义以及1型与2型分类方式，首先，如下所述，HRS的发病机制包括血液动力学和炎症改变，第二，缺乏肾实质损伤而定义为功能性，从未通过肾活检来证实，没有明显的蛋白尿和/或血尿不能排除肾脏疾病，特别是肾小管和间质病变，另外，按照传统的标准诊断HRS时，评估新的肾脏生物标记物的研究显示HRS-AKI患者可发生肾小管损伤，最后，应当指出的是HRS-AKI可发生在有基础CKD的患者当中，从历史上看，定义1型与2型是基于时间框架下的SCr增长，在近期修订的分类中，1型HRS现在对应HRS-AKI，这样，2型HRS现在应包括符合HRS标准但不符合AKI标准的肾损伤，称之为非-AKI-HRS(NAKI)，和如前所述的HRS-CKD。
二、病理生理学
根据失代偿期肝硬化病理生理学发展的新理论，近年来关于HRS的观点已发生改变，从仅与微循环功能障碍（即内脏动脉血管扩张与心输出量下降）引起肾灌注不足有关这一观点发生转变。新的理论是促炎性细胞因子和趋化因子循环水平增加，可以在HRS发生中起着一种直接相关作用。在肝硬化感染的患者和动物模型当中，这些细胞因子与肾损伤有关。从AKI和HRS-AKI常由细菌感染诱发这种概念发生转变，也应考虑到脓毒血症诱导的AKI发病机制这一新的假设。该理论提出，炎症和微血管功能障碍协同相互作用是病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)对近端肾小管上皮细胞发挥信号放大的原因，这种信号的识别及其随后向所有其它近端肾小管上皮细胞的扩散，导致线粒体介导的代谢下调和细胞功能重新优先化，以利于生存过程高于一切，牺牲的功能包括钠和氯化物在肾小管腔侧的吸收，随之而来的氯化钠向致密斑输送增加引发RAAS进一步肾内活化，从而降低GFR，最后，严重的胆汁淤积可通过炎症恶化和/或大循环功能障碍、或通过促进胆盐相关的直接肾小管损伤进一步损害肾功能，所有这些研究结果表明，失代偿期肝硬化患者AKI的病理生理学、特别是HRS-AKI，似乎比原先的假设更为复杂，支持AKI-HRS本质上不是单纯功能性的这一概念。
三、治疗
如前所述，AKI无特异性治疗，这样，在这一章节，将考虑药物治疗、TIPS、RRT、LT、和肝肾联合移植(SLK)。
1、药物治疗
一旦确诊HRS-AKI，患者应及时接受血管收缩药物，并联合白蛋白输注。合理使用血管收缩药物以抵抗内脏动脉血管扩张，改善肾灌注。一种加压素类似物特利加压素最常使用，许多研究已证实特利加压素+白蛋白在治疗HRS中的疗效。在大多数近期研究中，治疗的应答率（完全或部分应答）为64%-76%，完全应答率为46%-56%。
这些应答率现在必须按照近期ICA提出的新的HRS-AKI应答定义进行评估（见表7）。两项荟萃分析已证实，特利加压素+白蛋白不仅改善HRS患者的肾功能，而且改善短期生存率。特利加压素最初提议起始剂量0.5–1mg弹丸注射每4-6h，在基线SCr下降＜25%的情况下，逐渐增加到最大剂量2mg每4–6h。在特利加压素基础上加用白蛋白较单独使用特利加压素更为有效。一种可能的解释是，白蛋白通过增加血容量，可以抵抗与HRS相关的心输出量下降，当然也通过特利加压素。另外，白蛋白的抗氧化和抗炎特性可能具有有益的效果。HRS治疗中白蛋白的剂量尚未确定，研究建议根据中心静脉压(CVP)水平调整剂量，但有证据显示在肝硬化患者中CVP管理扩容及评估心输出量并不准确，相反，CVP可有助于防止循环超负荷，静脉输注白蛋白的平均剂量为20-40g/天，维持治疗直至完全应答（SCr＜1.5mg/dl），或最多14天至部分应答（SCr下降≥50%，最终数值仍高于1.5mg/dl）或无应答。最近，提出特利加压素初始剂量2mg/天持续静脉输注，证实与该药静脉弹丸注射比较有相似的应答率，但副作用低。实际上，当持续静脉输注特利加压素时，对门静脉压力有更稳定的降低作用，甚至在使用较那些静脉弹丸注射低的剂量时。特利加压素最常见的副作用是腹泻、腹痛、循环超负荷和心血管缺血性并发症，据报道当该药静脉弹丸注射时，副作用可高达45%–46%，因为副作用（主要是心血管副作用）终止治疗率约为20％，从而，推荐所有患者在开始治疗之前仔细的临床筛查，包括心电图。患者可以在常规病房接受治疗，但转至更高水平护理单元的决策应以病例为基础。治疗结束后，应答者中复发HRS据报道高达20%，再治疗通常有效。然而，部分患者发生连续复发，这样，需要长期特利加压素+白蛋白治疗并且长期住院。近期提出在院外治疗部分这些患者的可能性，但即使有希望，也需要进一步的研究。其它的血管收缩药物包括静脉去甲肾上腺素和口服米多君+皮下或静脉奥曲肽，上述两种方法均联合静脉白蛋白。去甲肾上腺素0.5–3mg/h持续静脉输注，对于增加平均动脉压、逆转肾损伤和1个月生存率，证实与特利加压素同样有效，然而，去甲肾上腺素治疗的患者人数仍然太少，无法明确证实其功效，另外，与特利加压素相比，使用去甲肾上腺素总是需要中央静脉导管，并且在大多数国家还需将患者转至重症监护室（ICU）。米多君联合奥曲肽，在无法得到特利加压素的国家使用，近期一项RCT研究显示治疗1型HRS，米多君联合奥曲肽比特利加压素的疗效差得多。血管收缩药物特别是特利加压素联合白蛋白，也被提出用于治疗2型HRS，证实在多数患者治疗有效，但令人遗憾的是，停药后复发是常态。另外，这种治疗对结果的影响存在有争议性的数据，尤其是对于LT的候选者，这可能至少部分是由于2型HRS的未达最佳的定义。如前所述，可能削弱血管收缩药物应答的最相关因素是：a)基线SCr值，b)炎症程度，和c)胆汁淤积的程度。这一发现即基线SCr值越高，特利加压素+白蛋白治疗应答率越低，可能反映了存在肾实质损害，并代表了采用KDIGO标准用于定义肝硬化患者AKI的主要原因之一，为其治疗引入新的示意图。关于炎症，近期已表明，基线SCr值相同，则应答率与肾外器官衰竭的数量有关。
推荐意见
??满足当前AKI-HRS分期1A定义的所有患者，推荐血管收缩剂和白蛋白。应尽快使用血管收缩剂和白蛋白治疗(III;1)。
??特利加压素+白蛋白是HRS-AKI的一线治疗方法，特利加压素起始静脉弹丸注射1mg随后1mg/4~6h，然而，特利加压素持续静脉输注，起始剂量2mg/d，有可能降低该药全球的每日用量以及不良反应。如治疗无应答（SCr从峰值下降＜25%），2d后应逐步增加特利加压素剂量直至最大12mg/d(I;1)。
??20%白蛋白溶液每天使用20~40g，理想情况下，除常规监测HRS-AKI患者外，通过连续测量中心静脉压（CVP）或其它评估中心血容量的方法，优化液体平衡及帮助滴定白蛋白剂量，有助于预防循环过负荷(II-2;1)。
??去甲肾上腺素可替代特利加压素，然而，可兹利用的资料有限(I;2)。
??与特利加压素不同，使用去甲肾上腺素总是需要中央静脉导管，在有些国家还需将患者转至ICU。仅在特利加压素或去甲肾上腺素不可用时，才选择米多君+奥曲肽，但其疗效远低于特利加压素(I;1)。
??根据新的HRS-AKI定义，治疗完全应答定义为最终SCr较基线值升高＜0.3mg/dl（26.5μmol/L），治疗部分应答定义为AKI分期降低，最终SCr较基线值升高≥0.3mg/dl（26.5μmol/L）(III;1)。
??特利加压素或去甲肾上腺素相关的不良事件包括缺血性和心血管事件，因此，在开始治疗之前，推荐进行仔细的临床筛查（包括心电图）。患者可在普通病房接受治疗，但应根据患者情况决定是否转至更依赖护理的病房。治疗期间，密切监测患者十分重要，根据副作用的类型和严重程度，调整或终止治疗(I;1)。
??在停止治疗后HRS-AKI复发的情况下，可重复予以治疗(I;1)。
??AKI标准以外的HRS（HRS-NAKI），以前称之为HRSⅡ型，特利加压素+白蛋白治疗也同样有效，遗憾的是，停止治疗后常常复发，并且治疗对长期临床结果的影响仍存有争议，特别是从LT的角度来看，因此，在这种临床情况下，不推荐使用血管收缩剂和白蛋白(I;1)。
2、经颈静脉肝内门体分流术
1型HRS患者使用TIPS可改善肾功能，然而，TIPS在这种临床环境中的适用性通常非常有限，因为在大多数患者由于严重的肝功能衰竭，禁忌使用TIPS。TIPS已在2型HRS患者中进行了研究，用于处理常常合并2型HRS的顽固性腹水，在这些患者中，TIPS显示改善肾功能。
3、肾脏替代治疗
应考虑肾脏替代治疗（RRT）用于处理AKI，无论什么类型。就HRS-AKI而言，血管收缩药物无应答者应考虑RRT。终末期肾脏疾病也应考虑RRT。对于肝硬化患者，RRT的适应症与一般人群相同，包括：严重和/或难处理的电解质和酸碱不平衡、严重或难治的容量超负荷、和/或有症状的氮质血症。然而，肝硬化患者RRT发表的数据很少，对生存率影响尚有争议。有学者指出RRT的适应症取决于对LT的态度，RRT可考虑用于LT候选的患者，而相反，在非候选患者启动RRT的决定应个体化，以避免徒劳无功。然而，近期观察到，需要RRT的重症肝硬化患者死亡率非常高，而与选择LT无关，这样，在ICU的RRT和治疗不应仅限于LT候选的患者，而应基于疾病的个体严重程度。
因此，除了临床判断和患者的愿望之外，在治疗过程中需要反复的危险分层，并辅以预后评分。尚未确定肝硬化患者RRT起始的理想时机，然而，急性肝功能衰竭患者以及无肝病的危重患者AKI数据建议，早期RRT可提高生存率。血液透析或连续肾脏替代疗法（CRRT）均已用于肝硬化患者，尽管可得到证据，CRRT可能耐受性更好，提供更大的心血管稳定性，并较血液透析允许缓慢的纠正严重或难治性低钠血症。
4、肝脏支持系统
在两项对照研究中，所谓的人工肝支持系统，无论是分子吸附再循环系统（MARS）还是普罗米修斯（Prometheus），对1型HRS患者均显示出有希望的有益效果，但仍应进一步调查。
5、肝移植和肝肾联合移植
HRS患者最好的治疗选择是LT。然而，几项研究显示，在LT时有HRS与那些无HRS的患者比较，前者LT后SCr更高，另外，LT时存在HRS对LT后生存率有负性影响。LT之前治疗2型HRS对LT后临床结果的影响，给出了相互矛盾的结果，因此，还需要进一步调查。在以下情况下，肝硬化和CKD患者适合肝肾联合移植（SLK）：①估计GFR(使用MDRD6公式)≤40ml/min或使用碘酞酸盐清除率测定GFR≤30ml/min，②蛋白尿≥2g/天，③肾活检显示＞30％的全肾小球硬化或＞30％的间质纤维化，或④遗传代谢疾病。SLK也适应肝硬化并持续AKI，不论AKI类型如何，包括药物难治的HRS-AKI，具有以下条件：①RRT治疗≥4周的AKI或②估计GFR≤35ml/min或测定GFR≤25ml/min≥4周，在这两个条件之外，由于MELD评分高而具有高优先权的LT候选患者，可以考虑选择SLK用于存在潜在未确诊CKD危险因素（糖尿病、高血压、肾脏影像异常和蛋白尿＞2g/天）的患者。肾纤维化是CKD一种常见且不可逆转的征象，其新的生物标志物开发，在这方面也很有希望。
关于优先分配HRS-AKI患者至等候LT名单的问题，药物治疗应答的患者应遵循一些规则。事实上，通过治疗降低SCr和增加血清钠浓度，能够显著降低MELD与MELD-Na评分，可能会拖延LT。考虑到应答的患者3个月生存率率几乎为50％，这些患者需要特定的优先分配政策，这可以通过继续考虑基线MELD和/或MELD-Na评分来做到，而不是在治疗期间或治疗结束之后的那些MELD和/或MELD-Na评分，或提供MELD评分例外。
推荐意见
??没有足够的数据支持使用TIPS治疗HRS-AKI，建议用于经选择的HRS-NAKI患者(II-2;2)。
??不论药物治疗的应答如何，LT是HRS患者最好的治疗选择(I;1)。
??决定启动肾脏替代治疗(RRT)应基于患者疾病的严重程度(I;2)。
??肝肾联合移植的适应症仍存有争议，有显著CKD或持续AKI，包括药物治疗无应答的HRS-AKI的患者，可考虑肝肾联合移植(II-2;1)。
四、肝肾综合征的预防
预防HRS-AKI，至于AKI其它原因，是基于在发生SBP的患者中使用白蛋白，以及使用诺氟沙星预防SBP，如前所述。另外，使用己酮可可碱可降低肝硬化患者肾功能衰竭发生率和1型HRS发生率，以及严重酒精性肝炎患者的死亡率，然而，近期的文献未证实这些结果，还需进一步的研究。
推荐意见
??SBP患者应给予白蛋白（诊断时1.5g/kg，并在第3天1g/kg）以预防AKI(I;1)。
??使用诺氟沙星（mg/d）作为预防SBP的措施，以防止止HRS-AKI(I;1)。
跬步小医赞赏
