华中科技大学同医院感染病研究所
病因及支持治疗
核苷和核苷酸类药物是肝衰竭治疗的重要组成部分。恩替卡韦和替诺福韦被国内外多个指南推荐用于抗HBV治疗的一线用药。多项大样本研究表明恩替卡韦可以显著改善HBV-ACLF患者的肝功能、提高其MELD评分和近期病死率。有研究提示替诺福韦可降低ACLF患者的病死率，但研究样本量较小。抗HBV药物的安全性及与之联合使用的抗感染药物的选择及剂量调整尚须明确。
肝衰竭患者的营养特点是蛋白质-能量营养不良，对于合并感染的患者蛋白质分解更为明显，主要以肌肉组织消耗为主，对能量和蛋白质的需求更加迫切，其营养支持治疗是肝衰竭合并感染综合治疗的重要组成部分。
肝衰竭合并感染的抗感染治疗
早期诊断和及时、合适的抗生素治疗是肝衰竭合并感染临床管理的关键，也是目前临床一线医疗工作者面临的重点和难点。预防性抗感染治疗的使用时机、经验性抗感染治疗的使用指征、经验性抗感染治疗的策略（升阶梯治疗还是降阶梯治疗）、抗感染目标治疗的策略、耐药菌的抗感染治疗策略、具体抗感染药物的选择（肝肾毒性）以及药物剂量调整方案（肝肾功能损伤患者）等临床问题均需要规范的指导性意见和建议。
年美国ACLF指南分析了ACLF患者预防性使用抗生素的疗效，尽管感染的发生率有所下降，但总体预后并没有得到改善。此指南中未对ACLF患者预防性使用抗生素提出推荐意见，但强调监测肺部影像学及痰液、尿液及血液的细菌和真菌培养，一旦发现感染的证据，尽早进行抗细菌或抗真菌治疗。目前欧洲肝病学会慢性肝病研究中心针对肝硬化合并感染的细菌谱情况，对经验性抗感染治疗形成了推荐意见,可供肝衰竭合并感染患者应用抗生素参考。
（1）自发性腹膜炎的细菌谱为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌、肺炎球菌等，头孢噻肟、头孢曲松和阿莫西林克拉维酸作为一线推荐治疗方案，美罗培南则作为能够产生超广谱β-内酰胺酶菌株的抗菌选择；
（2）泌尿系统感染的细菌谱包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、屎肠球菌、粪肠球菌等，其一线推荐头孢噻肟、头孢曲松、阿莫西林克拉维酸，如泌尿系统感染未导致脓毒血症的情况下，环丙沙星和磺胺异恶唑的口服治疗可推荐，如为超广谱β-内酰胺酶耐药菌流行地区，呋喃妥因和碳青霉烯类抗生素可供选择；
（3）肺部感染的细菌谱包括肺炎球菌、肺炎支原体、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，社区获得性感染一线推荐头孢曲松、左氧氟沙星和阿莫西林克拉维酸，非社区获得性感染则推荐美罗培南或头孢他啶联合环丙沙星，如为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌则推荐万古霉素或利奈唑胺；
（4）皮肤软组织感染的细菌谱包括金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等，社区获得性感染的一线推荐用药有阿莫西林克拉维酸或头孢曲松联合氯唑西林，非社区获得性感染推荐美罗培南或头孢他啶联合糖肽类抗菌素。
但值得注意的是欧美地区的肝衰竭疾病谱、病原体流行情况均与我国有差异，临床上应根据我国肝衰竭的疾病特点及抗生素耐药情况、患者的感染部位、发病情况、发病场所（医院感染或社区感染）、既往抗菌药物用药史及治疗反应等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，给予抗菌药物经验性治疗。待获知病原学检测及药敏试验结果后，结合前期的治疗反应调整用药方案；对病原微生物培养结果阴性的患者，应根据经验抗感染治疗的效果和患者情况采取进一步诊疗措施。
肝衰竭患者预防性抗真菌治疗目前尚未形成共识。但对于重症细菌感染患者或长时间使用广谱抗生素的患者，需要全面评估预防性抗真菌治疗的问题。因为大多数抗真菌药物有一定的肝毒性，因此在肝衰竭患者使用抗真菌药物应该根据真菌感染的部位、程度及药物敏感性慎重选择，部分三唑类及棘白菌素类药物相对安全。
肝衰竭合并感染的免疫治疗
由于肝衰竭合并感染的病理生理特点，改善免疫功能紊乱或免疫麻痹是该疾病临床治疗的重要策略之一。
Garg等研究显示酒精性ACLF患者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后，中性粒细胞大量增殖及从骨髓中释放，肝组织内CD34+细胞数量显著增加，而CD34分子是高度糖基化的i型跨膜糖蛋白，主要功能是介导细胞间黏附作用、参与炎症反应以及淋巴细胞的归巢。ACLF患者采用G-CSF治疗可以显著恢复中性粒细胞功能，预防脓毒血症、肝肾综合征和肝性脑病发生，提高患者60d生存率。这一研究结论其后得到多项研究证实。但前述各项研究的缺陷在于研究的样本量偏小，目前尚缺乏大样本的随机对照研究。G-CSF治疗肝衰竭合并感染强调早期用药，但具体治疗时机和疗程尚无推荐意见。
胸腺肽可促进T淋巴细胞增殖分化，调节T淋巴细胞亚群比例，提高肝衰竭患者外周血CD4+T淋巴细胞数量，调节T淋巴细胞免疫功能，增强NK细胞活化和功能，改善细胞因子失衡等，进而调节肝衰竭患者免疫紊乱和免疫麻痹。同时，胸腺肽通过增强细胞免疫，调理单核-巨噬细胞的吞噬和杀菌功能，降低内毒素血症，纠正肝衰竭中晚期的免疫功能低下状态，有助于预防和治疗继发性细菌和真菌感染，促进肝功能恢复，改善脓毒症患者的近期预后。但尚需大样本、随机对照临床研究明确疗效、界定治疗时机和具体疗程。
静脉补充丙种球蛋白，可起到中和细菌内、外毒素，增加抗炎介质释放、增强机体抗感染能力的作用，但在肝衰竭合并感染患者的治疗效果缺乏临床研究数据。
白蛋白是由肝脏合成的重要的血浆蛋白，主要的生理功能是维持胶体渗透压。同时，人血清白蛋白具有调节免疫反应的作用，白蛋白能结合细菌内毒素和其他细菌代谢产物如肽聚糖等、活性氧、NO和前列腺素。白蛋白与前列腺素E2结合是可逆的，可以使其转运与与其他分子结合，促进其代谢，减轻前列腺素E2所引起的免疫抑制。白蛋白能提高巨噬细胞的促炎反应与细菌杀伤能力。低蛋白血症的患者易合并感染和自发性细菌性腹膜炎。理论上，肝衰竭患者静脉补充白蛋白，除了能提高患者胶体渗透压，减少腹水的发生；同时还能减轻炎症反应和减少感染的发生，但需要进一步临床研究去验证。
肝衰竭合并感染的微生态治疗策略
肠道微生态紊乱可促进肠道细菌移位和机会性感染的发生，这一病理机制导致感染的发生，加重肝衰竭病情。微生态治疗可以调节肠道菌群平衡，减少细菌内毒素释放，有助于减轻肝脏炎症反应，降低脓毒症的发生。目前国内外使用肠道微生态治疗肝衰竭的动物实验和临床研究表明，在改善肝功能和防治脓毒症方面已显示出积极的效果,但需要进一步制订规范的治疗方案和操作流程。微生态领域的研究成果将为肝衰竭合并感染治疗提供新的治疗手段。
肝衰竭合并感染的预防
肝衰竭患者预防性使用抗生素的问题目前存在争议。预防性抗生素治疗可以减少自发性细菌性腹膜炎的发生和降低消化道出血的概率；但可能会增加多重耐药菌感染和机会性感染的发生，同时抗生素本身的不良反应和药物间相互作用也不容忽视。因此预防性抗生素治疗应把握适应证，严格限制在感染高危人群使用，避免滥用抗生素。同时可以尝试非抗生素治疗手段预防感染，如益生菌和胃肠动力调节剂等。
综上，肝衰竭患者合并感染病死率显著升高，尽早发现和防治感染对于改善肝衰竭预后有很大帮助。目前亟需规范化治疗并制订适合我国国情的诊疗共识用于指导临床工作。在此背景下，中华医学会感染病分会组织编写的《终末期肝病合并感染诊治专家共识》将会对肝衰竭合并感染的诊治提供规范化的指导意见，以期提高该病的临床诊治水平。
引证本文：陈广,陈韬,宁琴.肝衰竭合并感染热点难点问题探析[J].临床肝胆病杂志,,34(9):-.
（本文编辑：刘晓红）
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