年1月的《JViralHpat》发表了意大利学者Dr.VincnzaCalvaruso等人的一个关于在HBV/HCV共感染的肝硬化患者中用DAA抗病毒治疗后HBV激活的回顾性队列研究[1]。
标题：HBVractivationinpatintswithHCV/HBVcirrhosisontratmntwithdirct-actingantivirals
作者：CalvarusoV,FrraroD,LicataA,BavttaMG,PttaS,BrontF,ColombaG,CraxìA,DiMarcoV
通讯作者：Dr.VincnzaCalvaruso，vincnza.calvaruso
unipa.it；SziondiGastrontrologiaEpatologia,DipartimntoBiomdicodiMdicinaIntrnaSpcialistica,Palrmo,Italy摘要：
多个研究显示，在HCV合并显性或隐性的HBV感染中使用DAA治疗后，随着HCV的抑制或清除，HBV将激活。我们评估了合并感染的发生率及在肝硬化患者中HBV的激活风险。
这个回顾性队列研究纳入了名随访完整的DAA治疗的HCV肝硬化患者。在DAA治疗的第4/8/12周及结束后12周监测血清HCVRNA（COBAS）、HBVDNA（COBAS）。
DAA治疗开始时，8名患者（7.7%）为HBsAg+、HBAg-，且HBVDNA-（或几乎阴性）、HBsAg低滴度（使用NUCs4人，非活动性携带者4人），37名患者（35.6%）是有HBV感染史的（HBsAg-；anti-HBc+25人，anti-HBc+/anti-HBs+12人），59名患者（56.7%）无HBV感染证据。在DAA治疗第4周时，67名患者（64.4%）HCVRNA-。98人（94.2%）达到SVR。研究中：所有4名使用NUCs的HBsAg+患者持续HBVDNA-，而另外4名HBVDNA-、无NUCs的非活动性携带者中有3人HBVDNA载量升高2-3个logIU/mL（无生化指标上升，加用NUCs后HBVDNA转阴）；所有37名HBsAg-/anti-HBc+的患者，使用常规检测方法，HBVDNA持续阴性，但其中3人（8.1%）COBAS检测显示阳性。
在HBV/HCV共感染的肝硬化患者中，DAA治疗后，HBV激活可能发生于未抗HBV治疗的HBsAg阳性人群。对此类患者，NUCs抢先治疗或许需要考虑。anti-HBc+（HBsAg-）的人群，HBV激活少见，且无不良结局。
译者
点评
HBV/HCV共感染中HBV激活是一个热点问题，这篇文章探讨了HBV/HCV共感染的肝硬化患者中经DAA治疗后的的HBV激活问题，研究的对象，重点是肝硬化患者，而且是基线HBVDNA阴性或几乎阴性的肝硬化患者。纳入研究的患者都是代偿期肝硬化。根据文中的数据，译者整理成下表：
作者提出猜想：似乎需要对共感染的肝硬化患者进行预先的抗HBV治疗。
这篇文章提示我们思考2个问题：
（1）共感染的肝硬化患者中，是否需要以及哪些高危人群需要预先抗HBV治疗？
此研究显示，75%的非活动性携带者会出现HBV激活，似乎需要预先抗HBV治疗。可导致HBV激活的危险因素，需要进一步研究（文中给出一些危险因素，译者认为，用于比较分析的对象有误，故未列出），而且，鉴于其激活后肝功能并未加重，一如文中的做法，似乎可以发现激活后再加用恩替卡韦等药物，或者，继续观察。而对于HBV感染后Anti-HBs阴性的人群（HBsAg-/Anti-HBc+），低病毒载量激活，激活率12%，肝功能正常，似乎可以随访观察。
（2）共感染的肝硬化患者中，随访的频率及监测的指标？
SVR4是固定的随访时间点，75%的非活动性携带者HBVDNA阳性，在肝功能恶化之前已加用恩替卡韦抗病毒。8%的HBV感染后Anti-HBs阴性的人群（HBsAg-/Anti-HBc+）经COBAS检测发现HBVDNA激活，但低于常规PCR检测下限，HBsAg持续阴性，似乎提示DAA治疗第4周的随访很重要，而且，COBAS检测HBVDNA似乎是需要的。
最近有一篇台湾人群的文章，探讨HBV/HCV共感染的患者中SOF+LDV抗病毒治疗的疗效，发表在在年11月的《Gastrontrology》上[2]。这是3b期的、开放标签的多中心研究，纳入了名受试者。随访从启动DAA治疗开始至停药12w，HBVDNA和HCVRNA都用COBAS检测，有HBV抗病毒治疗史的患者入组后都停用了相应药物。人中有18人是代偿期肝硬化患者，37人基线HBVDNA阴性，74人基线HBVRNA阳性。引用文章中的一个表格和一个曲线图如下：
表格显示了HBVDNA激活的发生率，折线图显示了HBVDNA的波动趋势。图片来源：LiuCJ,tal.Gastrontrology.
可以看到：（1）基线HBVDNA阴性的患者，HBV激活率高达84%，但无患者肝功能进一步明显恶化；（2）基线HBVDNA阳性的患者，HBV激活率55%，肝功能明显恶化的占8%，以HBVDNA载量增加≥2logIU/mL者居多（17%vs.3%）；（3）不仅在DAA治疗过程中HBV可激活，停止治疗后也会激活，以开始治疗4~8周居多，研究只随访到SVR12，此后的情况不详。
但是，并非所有HBV激活都会导致肝功能恶化，研究中共有5名HBVDNA升高且肝功能明显恶化（ALT＞2ULN）的患者，称为“临床激活”，这是值得临床医生重视的人群，因为有可能会进展至肝衰竭（这５人HBV激活后DNA都＞IU/mL，有3人随后开始抗HBV治疗，所有人都没有发生肝衰竭，肝功能最严重的达ALTIU/mL；只有1人为肝硬化，但HBVDNA＜10^4IU/mL，ALT最高91IU/mL，开始抗HBV治疗）。文章做了一些高危因素分析，临床激活的高危因素是基线ALT＞2ULN（OR=15.2，p=0.），而与基线HBVDNA阴性或阳性情况、肝硬化程度、基线的HCVRNA载量、基线HBsAg滴度等无关。当然，并未在肝硬化亚组中进行特别的回归分析。
意大利学者Prof.EvanglistaSagnlli等于去年底在《ExprtOpinPharmacothr》发表了一份共识《AnupdatonthtratmntoptionsforHBV/HCVcoinfction》[3]，推荐抗感染治疗的路线图如下：
由路线图可知，共识强调了抗HBV的预先治疗人群：（1）HBV优势；（2）HBVDNA阳性且肝硬化患者、非肝硬化患者则HBVDNA＞10^3IU/mL；（3）HBVDNA阴性的肝硬化患者。
而SatoK.等报道了2例共感染的非肝硬化患者，Anti-HB+的非活动性携带者，经DAA治疗后HBV激活至10^3~4IU/mL，在DAA结束约12周，其中1人HBVDNA自发转阴，1人回落至10^2IU/mL水平，肝功能基本正常[4]。揭示了部分患者HBV激活后有活动高峰，此后可能会保持较低的活动水平。目前未发现在肝硬化患者中有类似报道，但从Dr.VincnzaCalvaruso的研究中看到，HBVDNA阴性的非活动性携带者HBV可激活，激活后活动水平较低。
译者试图补充上面提出的2个问题：共感染的患者中，包括肝硬化和非肝硬化，包括HBVDNA阴性的非活动性携带者，随访是最关键的，似乎间隔时间不宜过长（DAA开始第4/8周似乎很重要），而且应该持续到DAA结束很长一段时间后（可能是1年甚至更长），至于是否需要预先抗HBV治疗（特别是基线ALT＞2ULN的患者，以及肝硬化患者，以及其他可能的高危人群），需要更多的证据支持，但目前要重视。
摘译/点评：陈立畅
编辑/校对：盛滋科
专家审核：谢 青
致谢：感谢百时美施贵宝医学部乔梁提出了这个有意义的问题！
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参考文献
[1]CalvarusoV,FrraroD,LicataA,tal.HBVractivationinpatintswithHCV/HBVcirrhosisontratmntwithdirct-actingantivirals.JViralHpat..25(1):72-79.[2]LiuCJ,ChuangWL,ShnIS,tal.EfficacyofLdipasvirandSofosbuvirTratmntofHCVInfctioninPatintsCoinfctdwithHBV[J].Gastrontrology,,DOI:10./j.gastro..11..[3]SagnlliE,SagnlliC,MacraM,tal.AnupdatonthtratmntoptionsforHBV/HCVcoinfction[J].ExprtOpinPharmacothr,,18(16):-.DOI:10./...[4]SatoK,KobayashiT,YamazakiY,tal.SpontanousrmissionofhpatitisBvirusractivationduringdirct-actingantiviralagnt-basdthrapyforchronichpatitisC[J].HpatolRs,,47(12):-.DOI:10.1/hpr..
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