睡眠-觉醒障碍（sleep-wakedisturbance）是肝硬化和晚期慢性肝病患者的共同特征。采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估的肝硬化患者的睡眠-觉醒障碍患病率大于60%。肝硬化患者的睡眠质量恶化与其他诱因之间是否存在因果关系目前仍具有争议。Montagnese等人发现，PSQI评估的睡眠质量恶化与肝性脑病（HE）的存在及其程度无关。相反有研究表明，24小时多导睡眠图监测的睡眠质量随着HE病情的好转而改善。研究发现，睡眠-觉醒障碍可对健康相关生活质量（HRQoL）产生不利影响，并增加肝脏恶性肿瘤的风险。
营养不良（malnutrition）是肝硬化患者的另一常见并发症，可导致肝功能衰竭及感染风险增加，门脉高压相关的并发症患病率增加和住院时间延长。随着肝功能的恶化，营养不良的患病率显著增加，而超过一半的肝硬化患者表现为营养不良及伴随的失代偿事件。最近有报道指出，在老年人中睡眠障碍与营养不良以及高营养风险之间存在密切联系。鉴于这两种并发症可能具有共同的发病机制，并导致不良预后，则肝硬化患者睡眠-觉醒障碍可能与营养不良的高风险有关。迄今为止，关于住院肝硬化患者睡眠-觉醒障碍和营养状况之间关系的研究未见报道。
基于上述背景，医院消化内科惠洋洋主治医师、孙超副主任医师于年8月在FrontiersinNutrition（影响因子IF：6.）上发表文章“Relationshipbetweensleep-wakedisturbanceandriskofmalnutritioninhospitalizedpatientswithcirrhosis”，旨在探讨睡眠质量与营养状态之间的关系，同时明确不同亚组患者PSQI评分在营养不良风险方面的差异[1]。
研究方法
本研究纳入了年12月至年1月于医院消化内科住院的例成年肝硬化患者。研究者通过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据和/或肝活检来确诊肝硬化。排除标准：（1）原发性肝癌或肝外恶性肿瘤；（2）合并严重肝性脑病；（3）住院时存在慢加急性肝衰竭。
睡眠-觉醒障碍通过使用中文版PSQI量表来评估，其在世界范围内得到了广泛的认可，具有良好的信度和效度。PSQI量表属于自我报告式的问卷调查，包括主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、使用睡眠药物和日间功能紊乱共7个睡眠模式组成的10个问题。每个部分的评分标准为0分~3分，所有类别的PSQI评分之和为21分。评分越高反映睡眠质量越差，PSQI总分5分已被验证可用于鉴别睡眠-觉醒障碍，具有较好的敏感性和特异性。
营养状况则通过RFH-NPT（RoyalFreeHospital-NutritionalPrioritizingTool）进行筛查。根据RFH-NPT评分，营养不良风险分为低（0分）、中（1分）或高（2至7分）。首先，评估患者有无管饲或急性酒精性肝炎的情况，因为这些医疗状况可能使患者罹患重度营养不良。其次，区分伴有水肿或腹水的患者，最后计算相应得分，将个体划分为相应的风险群体。
研究结果
本研究共纳入例肝硬化患者（男性：70例，46.67%），平均年龄61.24±10.31岁。其中CTP-A组48例（32.00%），CTP-B组82例（54.67%），CTP-C组20例（13.33%）。入院时的中位MELD评分为9.6。按照PSQI评分，共有91例肝硬化患者被确定为睡眠-觉醒障碍（60.67%）。有趣的是，我们的结果表明，睡眠质量差的患者BMI较低（22.89vs.24.69kg/m2，P=0.），合并腹水较多（69.23%vs.50.85%，P=0.）并且RFH-NPT评分较高（3vs.1，P=0.）。
单因素线性回归分析显示年龄、男性、腹水、PSQI、CTP评分、白蛋白和血钠与RFH-NPT高评分有关。进一步的多元线性回归显示男性（β=0.，P0.），腹水（β=0.，P=0.）和PSQI（β=0.，P=0.）是营养不良的独立危险因素（表1）。
表1.多元线性回归分析下列因素与营养不良风险之间的关系
RFH-NPT，医院营养优先工具；BMI，身体质量指数；PSQI，匹兹堡睡眠质量指数；CTP，Child-Turcotte-Pugh肝功能分级；MELD，终末期肝病模型。ALT，谷丙转氨酶；CI，置信区间。在最终的模型中，只有P值0.05的变量被保留。
全部例肝硬化患者中位PSQI评分为7.0。营养不良高风险组的PSQI评分显著高于营养不良中/低风险组（7vs.5，P=0.7）（图1A）。进一步的亚组分析提示，与营养不良中/低风险组相比，男性肝硬化患者中营养不良高风险组的PSQI评分显著增高（7vs.4，P=0.0）（图1B），而女性肝硬化患者的PSQI评分在两组中的差异无统计学意义（7vs.6，P=0.）（图1C）。
当按年龄分层时，我们发现在年龄小于65岁的肝硬化患者中，营养不良高风险组的PSQI评分显著增高（7vs.6，P=0.）（图1D）。而在年龄≥65岁的患者中，营养不良高风险组的PSQI评分有增高趋势，但差异无统计学意义（7vs.5，P=0.）（图1E）。
图1.（A）全部患者、（B）男性、（C）女性、（D）年龄小于65岁、（E）65岁及以上，按营养不良风险分组比较PSQI评分
将RFH-NPT评分0分、1分、2至7分的肝硬化患者分别定义营养不良低、中、高风险组。PSQI，匹兹堡睡眠质量指数。
值得注意的是，在CTP-A（7vs.5，P=0.），CTP-B（7vs.6，P=0.）和MELD15（7vs.5，P=0.1）的患者中，营养不良高风险组的PSQI评分显著高于营养不良中/低风险组（图2）。
图2.（A）CTP-A、（B）CTP-B、（C）CTP-C、（D）MELD15、（E）MELD≥15的患者按营养不良风险分组比较PSQI评分
PSQI，匹兹堡睡眠质量指数；CTP，Child-Turcotte-Pugh肝功能分级。
讨论与总结
该研究表明，合并睡眠-觉醒障碍的肝硬化患者RFH-NPT评分显著升高。并且证实PSQI是与RFH-NPT呈正相关的独立危险因素，即PSQI评分越高，营养不良风险越高。此外，PSQI在男性、年龄小于65岁或肝脏储备功能较好的患者中差异更为显著。
越来越多的证据表明，睡眠-觉醒障碍和营养不良在肝硬化患者中普遍存在[2]。从临床角度看，睡眠-觉醒障碍可能对HRQoL、抑郁和心理状况产生不利影响。值得注意的是，PSQI与HE患病率经常同步升高，而肝硬化患者的睡眠质量愈差，其HRQoL往往也愈差。最近，一项纳入例患者研究的系统综述结果表明，营养不良是多数研究中与HRQoL损害相关的主要危险因素之一。总而言之，由于睡眠-觉醒障碍和营养不良可导致类似的不良结局，并且都在肝硬化患者中普遍存在，因此亟需探索这两种并发症之间的相互关系。
事实上，一些老年病领域的学者已经证实了高龄人群的各种睡眠-觉醒异常与营养不良之间的密切关系。Tuna等人报道了简化营养评估问卷得分（食欲、食物味道、一餐中足以让受试者感到饱腹的份量和每日用餐次数）与PSQI总分之间呈负相关，并且睡眠质量差的老年人体重减轻的风险更高[3]。一项在中国西部招募例居住在社区的老年人的研究表明，由PSQI总分5确定的睡眠-觉醒障碍使营养不良的风险增加%。然而，肝硬化患者睡眠-觉醒障碍与营养不良风险之间的关系，目前还缺乏相关研究数据。
本研究在调整混杂因素后，发现睡眠-觉醒障碍是RFH-NPT（即高营养不良风险）的独立危险因素。与其他协变量相比，PSQI评分的β系数赋值最高（β=0.，P=0.）。因此，纠正睡眠-觉醒障碍可能是改善营养不良状况的有效手段。事实上，Sharma等进行的一项随机对照试验表明，在患有肝硬化和失眠的CTP-A/B级患者中，持续服用5mg/d唑吡坦4周后，总睡眠时间显著增加，睡眠效率提高，监测睡眠起始/维持的多导睡眠图参数显著改善[4]。
那么睡眠质量受损是如何导致营养不良高风险的呢？目前研究发现有以下几种可能的机制：首先，已有广泛研究证实慢性炎症与睡眠-觉醒障碍有关，炎症细胞因子升高可能调节肝硬化患者的睡眠-觉醒行为。Tsai等人发现血清IL-6和TNF-α在睡眠质量差的人群中显著升高，而IL-6水平是睡眠质量差的独立危险因素。另一方面，广泛和持久的炎症环境也通过增加肌肉分解代谢和静息能量消耗使个体罹患营养不良。也就是说，炎症可能是协同影响睡眠-觉醒障碍和营养不良的上游因素。
其次，目前的多数指南建议伴有营养不良的失代偿期肝硬化患者少量多次摄入零食，并且在饮食方案中包括以碳水化合物为基础的晚间零食，从而避免肝糖原消耗。然而，进食时间过晚会导致能量消耗减少、糖耐量下降和体温下降。不合时机的进食和睡眠也会导致人体炎症标志物和血浆蛋白的变化。
第三，饮食营养素摄入减少和整体蛋白质合成受损已被证明是导致肝硬化患者肌肉减少症（肌少症）的原因，而肌少症是营养不良的主要组成部分。有趣的是，Nishikawa等发现在各种慢性肝病中睡眠-觉醒障碍都与肌少症密切相关，而这一现象在肝硬化患者中尤为显著。
第四，有研究表明，肝硬化患者白天的褪黑素水平增加，而夜间褪黑素峰值出现的时间推迟。事实上，褪黑素节律紊乱可能会导致生物钟相移和昼夜节律受损，这可能是肝硬化睡眠-觉醒障碍的发病机制之一[5]。而有营养不良风险的肝硬化患者可能缺乏色氨酸，这对褪黑素的生物合成产生负面影响[6]。
该研究亚组分析表明，对于男性、小于65岁或肝脏储备功能相对较好的患者（CTP-A/B或MELD＜15），PSQI评分在低/中、高营养不良风险组之间的差异更显著，其中原因尚不清楚，需要进一步的研究来证实该结果。
综上所述，住院肝硬化患者的睡眠-觉醒障碍与营养不良高风险密切相关。考虑到睡眠质量是能够改善的，研究者认为可以通过防治睡眠-觉醒障碍来改善肝硬化患者的营养状况。
作者：惠洋洋
审校：王邦茂孙超
作者单位：医院消化内科
参考文献：（可上下滑动查看）
1.YangyangHui,XiaoyuWang,ZihanYu,etal.Relationshipbetweensleep-wakedisturbanceandriskofmalnutritioninhospitalizedpatientswithcirrhosis[J].FrontiersinNutrition,.
2.ShinS,JunDW,SaeedWK,etal.Anarrativereviewofmalnutritioninchronicliverdisease.Annalsoftranslationalmedicine,,9(2):.
3.TunaF,üstünda?A,Ba?akCanH,etal.RapidGeriatricAssessment,PhysicalActivity,andSleepQualityinAdultsAgedmorethan65Years:APreliminaryStudy.Thejournalofnutrition,healthaging,,23(7):-.
4.SharmaM,KainthS,KumarS,etal.Effectsofzolpidemonsleepparametersinpatientswithcirrhosisandsleepdisturbances:Arandomized，placebo-controlledtrial.,25(2):-.
5.ChojnackiC,Wachowska-KellyP,B?asiakJ,etal.Melatoninsecretionandmetabolisminpatientswithhepaticencephalopathy.Journalofgastroenterologyandhepatology,,28(2):-.
6.ChaputJP.Sleeppatterns,dietqualityandenergybalance.Physiologybehavior,,:86-91.
通讯作者
孙超教授
副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。年度医院“十佳科技工作者”。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊JournalofClinicalandTranslationalHepatology编委。年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“FullBursary”和APDW的“TravelGrant”奖励。以通讯作者在ClinicalNutrition,LiverInternational,CellDeathDisease,JPENJParenterEnteralNutr等杂志发表SCI文章近40篇，他引次，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。
第一作者
惠洋洋
医院消化内科主治医师。毕业于天津医科大学临床医学七年制专业，博士在读。参与国家自然科学基金及天津市科技支撑项目，获得医院青年孵育基金。以第一作者身份发表SCI论文6篇，单篇最高影响因子7.66，累计影响因子30余分。目前研究方向为慢性肝病与营养不良、衰弱、睡眠障碍之间的关系，以及消化道肿瘤的早诊早治。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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