上海医院
疼痛管理仍然是心脏手术后恢复过程中一个易被忽视的问题，高达75％的患者术后出现中度至重度疼痛[1]。11％的患者由于疼痛管理不佳使心肌缺血的风险及胸骨切开术后慢性疼痛的发生率增加[2]。鉴于硬膜外镇痛的相对禁忌和冠状动脉搭桥术（CABG）术后使用布洛芬和COX-2抑制剂相关的潜在死亡率，这些患者选择传统镇痛方法受到限制[3-5]。临床医师为了促进心脏外科术后患者的快速康复，正在寻求多种替代方法以减少术后镇痛对阿片类药物的依赖[6]。诸如静脉注射对乙酰氨基酚[7]，术前使用加巴喷丁[8]，右美托咪定[9]等都已经证明能有效减轻疼痛，相当于躯干神经阻滞[10，11]的效果，但是术后的最佳治疗方案镇痛尚未建立。氯胺酮是多种疼痛综合征的治疗方法之一[12-14]。术中使用氯胺酮已证明可以减少脊柱和胸部手术后阿片类药物的使用量[15-17]。欧洲一项针对心脏外科手术人群的研究评估了术中输注氯胺酮的S（+）同分异构体，使用术后阿片类药物使用量减少20％[18]。当然这项研究结果可能并不适用于临床常用的氯胺酮外消旋体，因为氯胺酮的副作用可能主要与同分异构体的构型有关。近期一项回顾性研究表明，氯胺酮不能有效减少术后阿片类药物的需求[19]。这项研究有一定局限性，包括氯胺酮的使用剂量低于在其他外科手术人群中显示阳性结果的剂量[19]。虽然存在争议性的结果，但氯胺酮仍被认为是心脏手术多模式疼痛管理的有效组成部分[20，21]。使用氯胺酮的潜在风险包括噩梦，幻觉，分离麻醉状态，头痛和肝毒性，许多临床研究证明，与安慰剂相比，使用较低剂量氯胺酮的外消旋体用于术后镇痛尚未显示出明显增加的副作用[16，22，23]。最近的一些试验表明，使用氯胺酮可能可以降低重症患者谵妄的发生率[24]。PODCAST试验最近评估了在心脏手术和大型的非心脏手术中，麻醉诱导后静注氯胺酮0.5mg/kg和1.0mg/kg虽然对一般患者术后谵妄无显著影响[25]，但可以有效减少重症患者的谵妄[24]。尽管PODCAST试验中使用了单次注射，但噩梦和幻觉有所增加，与安慰剂相比在术后疼痛方面无显著差别，不过由于病例包括心脏外科手术及非心脏手术的患者，很难直接推广到心脏外科手术。本研究是关于氯胺酮的有效剂量及其是否可减轻心脏手术后的术后疼痛，设立安慰剂对照，在CABG术中给患者输注被其他手术证实的术中有效镇痛剂量的氯胺酮消旋体的一项试验，假设氯胺酮可减少术后阿片类药物的使用量25％以上。方法：
随机，对照，双盲试验。接受CABG手术的成年患者中，比较术中使用氯胺酮对比安慰剂的效果。该试验获得了当地科学审查委员会和研究伦理委员会的批准，并已在Clinicialtrials.gov注册（NCT）。该出版物的报告与CONSORT声明一致。该试验的资金是由魁北克麻醉医师协会提供的。出资者不参与试验设计，执行，收集，管理，分析和解释数据，不参与准备、审查、批准稿件和提交。完整的协议存放于ClinicalTrials.gov上。患者选择：该试验所包括的患者满足以下条件：年龄在18岁以上，接受CABG手术，取左乳内动脉和采用体外循环。在本试验中，选择的CABG手术患者与非CABG手术的患者相比，留置左侧胸腔引流管（通常胸管是疼痛的重要来源），纳入标准包括术前超声心动图左室射血分数（LVEF）大于或等于50％。患者LVEF大于或等于50％可能是患者术后早期拔管的指标[26]。尽早拔管以评估术后镇痛需求，术前有阿片类药物使用史的患者被排除在外，以杜绝因个别患者术后阿片类药物的使用过大造成结果偏倚。肾功能不全如肌酐升高，以及肝酶异常升高的患者被排除，以避免增加氯胺酮的蓄积导致副作用。随机化：在研究协调员CRC获得知情同意后，通过计算机分层将患者随机分组，随机分配（1：1）分配给干预组或安慰剂组。该CRC不参与研究的其他部分。根据性别对随机分组进行分层，已证明其对心脏手术后的疼痛程度和阿片类药物的使用有影响[27]。试验的规模相对较小，研究分组对患者，治疗麻醉医师，重症监护室和护理单位（ICU）团队设盲。试验流程：切皮前0.5min，从手臂静脉单次推注氯胺酮0.5mg/kg，1min，然后以0.5mg/kg/hr的速度输注直至缝皮。体重超过kg的患者单次推注剂量限制为50mg，输注速度限制为50mg/h。安慰剂组以相同方法推注及术中以相同的速率输注生理盐水。（0.cc/kg推注，0.cc/kg/h输注）。术后患者转移到ICU，分组对ICU的工作人员保密。麻醉记录在用药部分注明“研究药物”，及其剂量。ICU的工作人员能够联系主要研究者，后者知道分组，可以提供医疗帮助。在ICU中，所有患者每6个小时口服对乙酰氨基酚1g一次。在进入ICU后的前2小时内，每15min静脉注射芬太尼25μg，并根据需要每4h皮下注射一次氢吗啡酮0.5-1mg，持续48h。根据术后心脏手医院流程，每4小时注射氢吗啡酮0.25-0.5mg治疗爆发痛。ICU护士执行阿片类药物的使用，入ICU时，提醒护士注意为试验目的需记录患者术后阿片类药物的使用量。方法：
该试验的主要结果是入ICU后48h内阿片类药物的使用量。芬太尼和氢吗啡酮的剂量都合并转换为等效的吗啡的剂量[28]。选择48h内的阿片类药物剂量作为主要结果是因为这是心脏手术后疼痛最严重的时期[1]。次要的结果包括在6、12和24h内使用的阿片类药物剂量（以吗啡当量计），以及在术后第1天和第2天（最小，最大，平均和当前疼痛程度）[29，30]，评估是否需要额外的止痛药是二元结局。记录氯胺酮的潜在副作用，包括根据CAM-ICU评分每12h评估一次谵妄，术后恶心和呕吐的情况，并记录术后的最初48h内是否出现的恶梦或幻觉。以天数为单位记录患医院的停留时间，以分钟数为单位记录拔管时间。记录首次坐起和走动的时间。以在重症监护病房到达后几个小时，分别记录坐在椅子上和在协助下行走的时间。研究人员在3个月后致电，以确定是否患者在胸骨切开术部位有持续疼痛。数据采集：收集年龄，性别，身高，体重和体重指数（BMI）。术中变量包括体外循环时间，主动脉阻断时间，舒芬太尼的总剂量以及是否使用瑞芬太尼。从医院的电子系统中获取并记录术后阿片类药物的使用量。术后第1天和第2天评估患者的疼痛情况，并询问有无噩梦或幻觉。记录拔管时间，从病历和护理团队报告中获取坐起和步行的时间。从ICU病历中获取谵妄数据，每8至12h评估记录一次CAM-ICU评分。统计分析：基于先前研究的结果计算样本量，与在心脏外科手术患者中结果相似[18]。在该试验中，安慰剂组接受了平均剂量的羟考酮mg，标准差为45mg。主要研究终点设为至少减少25％的术后阿片类药物用量作为有效。使用独立的t检验，计算出需要总共68名患者。为了给估计的样本量留出余地，决定总共招募80名患者。遵循意向性治疗评价原则，正态连续性变量通过t检验或Wilcoxon秩和检验进行评估。用Shapiro-Wilk检验评估正态性，分类变量由卡方检验评估。结果
从年10月到年11月，筛查了位患者，82位患者进行了随机分配，其中80位被纳入试验（图1）。两名患者在手术当日早晨被取消手术，但已进行随机分组，并且在试验结束前未进行手术。这两名患者随机分组后手术取消，导致两组之间4名患者的变动。两组的患者统计学基础数据相似（表1）。虽然试验中有少数患者在术中使用了瑞芬太尼，但总剂量均小于1mg。术中没有明显的血液动力学差异。记录研究药物的推注剂量及效果。所有受试者均接受了适当研究药物并完成输注直至手术结束。图1研究流程图表1研究对象基线资料表2总结了主要和次要结局。氯胺酮组入ICU后的最初48h内给予的阿片类药物总剂量为53.6mg（95％置信区间[CI]47.1-60.1mg）吗啡当量总和为55.7mg（95％CI48.4-安慰剂组的吗啡当量为63.1mg（p=0.66）。术后1天或2天测量的最大，最小，平均或当前（VAS）疼痛评分两组之间没有统计学差异。在三个月的随访中，两组中均无患者报告胸骨切开术部位持续疼痛。因此无法评估此结果。干预的潜在并发症是在试验过程中也进行了测量，结果总结在（表3）中。讨论
氯胺酮是一种潜在的可用于多模式镇痛的药物，可加速心脏手术患者康复。但本研究显示在CABG手术后48h内，阿片类药物的摄入量或疼痛评分没有显著性差异。既往研究显示，低剂量氯胺酮有时会产生阴性结果，提高剂量会产生阳性结果但如果使用的是氯胺酮的对映异构体则增加副作用的发生率。本试验证明与安慰剂组相比，使用对其他类型的手术有效的剂量的氯胺酮的消旋体，可改善患者的活动时间，但拔管时间及谵妄的发生率无显著差异。尽管使用了在文献报道的范围内较高剂量的氯胺酮，在试验期间谵妄发生率并未显着增加。该试验的优势是采用单中心设计和特定的患者选择使每位患者差异较小。不过麻醉药使用没有采用标准化的方案。虽然氯胺酮用于术后清醒患者有不错的镇痛效果，但在手术室外输注氯胺酮时，需要严密监测以防意外，术中使用则相对可控，但有必要知道哪些药物有效，如果有效，剂量如何。该试验的局限性包括定义术后阿片类药物使用量减少超过25％作为有效的标准。该试验规模相对较小，以25％作为有效的标准来计算样本量。评估心脏手术镇痛药辅助作用的类似试验样本量一般也不大，有不少也证明了有效性[8-10]。一般来说如果研究疗效小于25％，可能不会被认为具有临床意义。由于ICU护士会在手术后管理和应用阿片类药物，所以ICU中的患者则不需要使用PCA泵。护士会尽一切努力使阿片类药物的摄入量不超过所需量。为了促进快速康复。护士使用镇痛药的剂量可能会因为患者疼痛阈值不同而有所不同。该试验需要根据患者不同的疼痛阈值在两组内随机分配这些阿片类药物。该试验的患者有具体的手术类型和射血分数作为前提，使这些结果可能无法推广到其他类型的心脏手术。手术的患者中大部分为男性（89％），这可能会使结果无法推广到女性心脏手术患者。此外，与安慰剂组所以瑞芬太尼的患者相比，治疗组接受瑞芬太尼的患者更多。虽然瑞芬太尼在给药后有可能导致痛觉过敏，但给药量相对较小，所有患者的总量均小于1mg。结论：
CABG手术中使用氯胺酮没有减少术后48h后的阿片类药物需求量或疼痛评分。点评：
氯胺酮常被用于镇静，因为它具有镇静和止痛的双重作用，并且在用于此目的的剂量下没有呼吸抑制作用和良好的血液动力学特征。它也已被用作阿片类药物耐受性患者的辅助镇痛药，用于无法通过静脉途径获得镇静的患者，作为局部麻醉剂的添加剂，最近还被用作抗治疗性抑郁症的新型治疗选择。多项研究证明了氯胺酮在围手术期阿片类药物节俭的作用，这促使一些人主张将其作为心脏手术后快速恢复的一部分。关于氯胺酮用作围手术期镇痛药的最新文献是特定配方的混合物（仅外消旋混合物，S-对映体），外科手术，给药方案（推注，输注或推注然后输注）和给药方案。这导致了不同的结果。此外，镇痛的主要目标是让患者感到最舒适，这一目标具有患者特异性，并取决于临床情况、各患者对疼痛的耐受情况，以及镇痛治疗的副作用。部分患者宁愿忍受一定程度的疼痛以保持觉醒度，而另一部分患者则并非如此。围术期镇痛的次要目标包括：（1）缓解疼痛所造成的不良生理反应(如代谢亢进、氧消耗增加、高凝状态和免疫功能的变化)。（2）预防慢性疼痛综合征。对急性疼痛的控制不够充分，可引起CNS和外周神经系统的变化，导致随后发生慢性疼痛。在ICU接受治疗的患者不可能避免疼痛刺激，但充分的疼痛控制可降低长期疼痛的可能性，很多危重病幸存者都会发生长期疼痛。（3）控制焦虑和激越状态，尤其是针对接受插管的患者。最后，多模式镇痛值得推荐，对于危重患者在临床上主要通过改变中枢神经系统作用机制的镇痛药来缓解疼痛。理想的药物应起效快，恢复快，无药物蓄积，没有引起触诱发痛、痛觉过敏或依赖的倾向，且无副作用和毒性。但尚无任何一种药物具有以上所有特征。年疼痛、激越/镇静、谵妄、制动(康复/活动)和睡眠[Pain,Agitation/sedation,Delirium,Immobility(rehabilitation/mobilization),andSleep,PADIS]指南指出，阿片类药物仍然是许多危重患者的主要镇痛药物。但指南建议采用阿片类药物的最低有效剂量，因为阿片类药物存在一些安全性问题，包括意识水平和呼吸驱动下降、谵妄、低血压、肠梗阻、恶心和呕吐、尿潴留、瘙痒、免疫抑制和出现耐受。因此通常采用多模式镇痛，即联合应用镇痛药物和镇痛技术，每种都通过不同的机制作用于CNS或周围神经系统。这种方法可能包含阿片类镇痛药，非阿片类静脉用药物如对乙酰氨基酚、氯胺酮、神经病理性疼痛控制药物(如加巴喷丁、普瑞巴林和卡马西平)、非选择性抗炎药(NSAID)或奈福泮，以及区域麻醉和其他辅助治疗(如按摩、音乐和放松技术)。可根据患者疼痛的来源和严重程度，个体化制定具体镇痛方案。多模式镇痛的潜在优点包括：改善镇痛效果，减少有效镇痛所需阿片类药物剂量，以及降低阿片类药物相关副作用风险。（编译：谢首昱审校：吴镜湘）参考文献：
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