作者：鲁凤民,封波,郑素军,蒋素贞,杨瑞锋,福军亮,纪冬,党双锁,鲁晓擘,陈红松,陈新月,任红,高志良,南月敏,徐小元,牛俊奇,张文宏,庄辉
HBV感染是慢性乙型肝炎(CHB)、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌(HCC)的重要病因。全球约有2.57亿慢性HBV感染者，每年死于HBV感染相关肝硬化、肝衰竭和HCC的患者高达88.7万人[1]。我国现存慢性HBV感染者仍超过万人，其中CHB患者高达~万例，严重危害国人健康[2]。
目前临床抗HBV治疗药物有核苷(酸)类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)。由于这两类药物均不能直接清除肝细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)，HBV感染难以彻底“治愈”。因此，国内外主要指南均以最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，降低肝硬化和肝癌风险，从而改善生活质量和延长生存时间作为CHB抗病毒治疗的目标[2]。由于NAs抑制HBVDNA复制作用强、副作用小和给药方便等原因，临床应用更为广泛，其中恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)具有强效抑制病毒和低耐药等优势，被推荐为一线NAs。
近年来，在长期接受规范的NAs治疗患者中，即使应用ETV、TDF或TAF一线药物，部分患者的血清HBVDNA仍持续或间歇性地低水平检出阳性，即存在低病毒血症(LLV)问题。由于LLV可能促进肝纤维化进展、显著增加肝硬化患者HCC风险，针对LLV的研究已成为目前抗病毒治疗的热点和难点问题。本文将就LLV的定义、流行病学、对临床结局的影响、发生机制及管理策略等方面的研究现状和进展综述如下。
1LLV的定义
亚太肝病学会(APASL)年版乙型肝炎指南[3]中将“部分病毒学应答(PVR)”定义为：依从性良好患者接受NAs至少6个月或12个月的治疗后，HBVDNA下降超过1log10IU/ml但仍可检测到；欧洲肝病学会(EASL)年版乙型肝炎指南[4]定义PVR为：依从性良好的患者在接受至少12个月的NAs治疗后，HBVDNA下降超过1log10IU/ml，但HBVDNA仍为阳性。我国年版乙型肝炎防治指南[2]在“应答不佳患者”部分中提到，CHB患者采用一线NAs治疗48周，排除依从性和检测误差后，HBVDNA＞IU/ml。
目前，国内外对LLV尚无公认的定义。年美国肝病学会(AASLD)指南[5]指出：持续LLV是指HBVDNA＜IU/ml但仍能检测到(最低检测限为10IU/ml)的患者。有学者[6]将LLV患者定义为HBVDNA＜IU/ml，但仍能检测到，包括持续性或间歇性LLV。笔者建议，慢性HBV感染者接受ETV、TDF或TAF等一线药物治疗至少48周以上，血清HBVDNA采用灵敏qPCR法(最低检测限为20IU/ml或10IU/ml)仍可检测到，但＜IU/ml，在排除依从性问题及病毒耐药突变后，定义为LLV。LLV可以分为两类：持续性LLV是指用灵敏的qPCR法检测至少2次，每次间隔3~6个月，血清HBVDNA均为阳性，但均＜IU/ml；间歇性LLV是指用灵敏的qPCR法检测至少3次，每次间隔3~6个月，HBVDNA呈间歇性阳性，但＜IU/ml。
诊断LLV时应排除：(1)患者对抗病毒治疗的依从性差，如漏服抗病毒药，自己减少药物剂量，或自己改为隔天服药，或服药方法不当(如ETV未遵从餐前或餐后至少2h空腹服用)等。(2)基线HBVDNA水平对48周NAs治疗效果的影响。HBVDNA≥拷贝/ml的患者治疗至52周时HBVDNA虽有明显下降，但仍可检测到的概率为33.8%，持续治疗3年时为23.5%[7]。对这些高病毒载量患者或许应该延长治疗后再观察时间再作LLV的诊断。(3)HBV耐药突变：包括ETV治疗后耐药，拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韦酯(ADV)经治的ETV耐药[8]；TDF耐药也偶有报道，如B基因型及D基因型中rtAV和rtNT双突变位点的TDF耐药等[9]。由于临床指南对耐药引起的HBVDNA低水平复制有明确的处置意见，故本文中定义LLV时将耐药排除在外。(4)药物与药物、药物与食物的相互作用对一线NAs抗病毒作用的可能影响[10]。(5)排除HBV检测因污染带来的“假阳性”结果的可能。
2NAs治疗下的LLV发生率
考虑到低耐药屏障NAs(如LAM、ADV、LdT)已经不作为CHB治疗的首选药物，本文仅限于对目前一线NAs药物ETV、TDF或TAF相关的LLV展开讨论。
年的EASL指南[11]曾总结了ETV和TDF治疗后患者的HBVDNA阴转情况：ETV治疗48周或52周，HBeAg阳性和阴性患者血清HBVDNA可检出率分别为33%与10%(HBVDNA＜60~80IU/ml)；TDF治疗48周或52周，HBeAg阳性及阴性患者的血清HBVDNA可检出率分别为24%及7%(HBVDNA＜60~80IU/ml)。TAF治疗临床研究[12-13]结果表明，治疗48周的HBeAg阳性和阴性患者的HBVDNA可检出率(HBVDNA＞29IU/ml)分别为36%及7%。TDF治疗96周的HBeAg阳性和阴性患者的HBVDNA可检出率分别为25%及9%；TAF治疗96周的HBeAg阳性和阴性患者的HBVDNA可检出率分别为27%及10%(HBVDNA＞29IU/ml)[14]。
随着HBVDNA定量检测技术的不断革新，病毒载量的检测下限越来越低。因此，旧检测方法定义的病毒学应答，在使用更灵敏的检测方法时可能被归为LLV的范畴。一项研究[15]中，份普通HBVDNA检测试剂结果阴性的标本用高敏方法检测，存在以下5种情况，即＞、20~、10~20、＜10IU/ml和阴性，比例分别为13.5%、31.9%、18.4%、30.5%和5.7%。Lee等[16]对例接受ETV治疗的CHB患者回顾性观察分析中发现，平均5年的随访期间，例(73.2%)达到维持病毒学应答[MVR，即达到完全病毒学应答后，在随访期间HBVDNA持续检测不到(HBVDNA＜12IU/ml)]，即达到完全病毒学应答后，在随访期间HBVDNA持续检测不到(HBVDNA＜12IU/ml)；例(26.8%)出现LLV(HBVDNA＞12IU/ml)。另一项例接受ETV治疗的CHB患者回顾性队列研究中，在平均4.5年的治疗随访期间例(56.9%)达到MVR，例(43.1%)出现LLV(HBVDNA＞12IU/ml)[6]。上述结果提示，先前研究NAs类药物治疗下获得的病毒抑制率可能偏高，而LLV的发生率可能被低估。
3LLV对CHB患者预后的影响：不利于肝纤维化逆转，肝硬化患者HCC发病风险显著增加
一项对例有基线及治疗78周时2次肝活检、接受抗病毒治疗的肝纤维化患者的随访研究[17]表明，治疗78周后肝纤维化进展的患者其HBVDNA检出率为50%，明显高于发生肝纤维化逆转患者(19%)和肝纤维化是否逆转难以确定的患者(26%)(P=0.)，表明LLV可能不利于CHB患者肝纤维化逆转，甚至可促进肝纤维化进展。
近年来的一些研究表明，NAs治疗下血清HBVDNA和pgRNA低值阳性可能与疾病进展和肝癌的发生有关。一项来自我国香港的队列研究[18]采用了更加灵敏的HBVDNA和HBVRNA(检测下限分别为10IU/ml和51.5IU/ml)检测方法，结果显示，NAs治疗下HBVDNA和pgRNA低值阳性与患者HCC发生有关。在ETV治疗乙型肝炎相关肝硬化失代偿期患者中，未达到病毒学应答(HBVDNA＜20IU/ml)已被证实是HCC发生的重要危险因素(HR=7.74，P=0.)[19]。而在接受ETV治疗的肝硬化患者，PVR是治疗2年后发生HCC的独立危险因素[20]。Kim等[6]研究也表明，LLV患者比MVR患者更易发生HCC(14.3%vs7.5%,P=0.),其危险比为1.98(P=0.)，其中肝硬化伴LLV患者的HCC风险明显高于MVR者(23.4%vs10.3%，P=0.)。然而，对于非肝硬化患者，该研究未发现LLV和MVR患者之间的HCC风险存在显著差异。这些研究提示，对于肝硬化患者，LLV与更高的肝癌风险相关。但也有研究[16]显示，不考虑ETV服药依从性情况下，LLV是肝癌发生的独立危险因素(P=0.)；而在高依从性组中，MVR组和LLV组的肝脏相关死亡或移植、肝癌和肝脏失代偿的发生率无显著差异。这表明在真实世界中坚持ETV治疗的患者，NAs治疗期间的LLV可能不是HCC和肝硬化并发症的危险因素。目前，有关LLV的危害尚缺乏更多前瞻性研究数据，但无论如何，NAs治疗下LLV患者的预后值得密切
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