前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期从天然免疫和适应性免疫两个方面，阐述ACLF特征性的系统性炎症反应和免疫麻痹的发生发展。最后，对本月（.04.21~.05.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（ChineseAcute-on-chronicliverfailureConsortium，Ch-CLIF-C）是由上海医院消化内科李海教授牵头，由全国14医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制和制定基于高循证等级的乙型肝炎高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCHLIFE”（ChineseAcuTe-on-CHronicLIverFailurE），包含2个大型队列（入组例的探索队列与入组例的验证队列）。
郑昕，教授、博士生导师、主任医师，德国Essen大学医学博士，美国西北大学博士后及研究助理教授。医院名医，教育部“长江学者奖励计划”特岗学者，中国侨联第8届“侨界贡献奖”一等奖及中华医学会感染病学分会“抗疫突出贡献专家”获得者。医院感染科主任，感染与免疫研究所副所长，新冠肺炎专家救治组组长。担任中华医学会感染病学分会委员、医院学会感染病学及肝病学专业委员会常委，湖北省医学会感染病学分会主任委员。擅长于新发传染病、不明原因发热、疑难肝病及终末期肝病的诊治。在NatureCommunication,LancetEBioMedicine,LiverInternational,CancerResearch，CellDeathandDifferentiation,CellDeathandDisease等国内外期刊发表论文80余篇。→主题述评
ACLF的发病机制目前仍未完全厘清，但学者们普遍认为，在ACLF的发生和发展过程中有两个突出特点：系统性炎症反应和免疫麻痹。在ACLF的早期阶段，PAMP和DAMP与模式识别受体结合，激活细胞内信号通路，导致天然免疫系统激活和失调，释放大量的细胞因子，导致全身炎症反应。而随着ACLF进展，过度的代偿性抗炎症反应、免疫物质耗尽以及代谢和神经内分泌紊乱，导致天然免疫和适应性免疫细胞功能缺陷、活性下降，机体逐渐走向免疫麻痹状态。ACLF的免疫应答是一个复杂的过程，涉及到天然免疫和适应性免疫的多种细胞和免疫物质共同参与。在这里，我们仅简述ACLF免疫应答过程中涉及的部分细胞。
一、天然免疫
中性粒细胞中性粒细胞具有强大的吞噬功能和清除病原体的能力，是机体天然免疫系统抵御外部刺激的第一道防线。机体处于健康状态时，中性粒细胞功能协调，能迅速清除病原体。而在ACLF早期，各种因素导致肝细胞损伤，DAMP增加，同时由于病原微生物感染风险的增加，PAMP也增加，这些DAMP、PAMP与PRRs结合，天然免疫系统被激活，中性粒细胞活化和募集，参与系统性炎症反应[1]。而随着ACLF进展，中性粒细胞功能缺陷，其吞噬[2]、迁移[3]、脱颗粒[4]和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成[5]等能力均下降，并随病情进展而加重，导致病原体无法清除，又反过来促进病情发展。
单核细胞、巨噬细胞单核细胞、巨噬细胞细胞具有强大的抗原提呈、杀灭病原菌、产生细胞因子以及招募和活化其他免疫细胞的能力[6]，在ACLF发生发展的各个阶段均发挥中心作用。在ACLF早期，PAMP、DAMP与PRRs结合，使单核细胞活化，分泌IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子，启动系统性炎症反应。另一方面，单核细胞还可以向肝内募集，分化为巨噬细胞。而活化的巨噬细胞（主要是Kupffer细胞）又分泌促炎性细胞因子、趋化因子，这些因子使促炎信号进一步放大，并促进其他炎症细胞向肝内聚集，加速系统性炎症反应的发展[7]，同时促进器官损伤，而组织器官损伤又可激活免疫应答，使上述过程加剧，形成恶性循环。而ACLF晚期阶段，单核细胞、巨噬细胞功能受损。升高的PEG-E2可以抑制巨噬细胞分泌炎性细胞因子[8]。而该阶段单核细胞HLA-DR表达下降，促炎性细胞因子的产生相对减少[1]，而抑制性受体MERTK（Mer受体酪氨酸激酶）增加[9]，抑炎性细胞因子IL-10分泌增加，导致免疫细胞功能受抑制，使机体发展为免疫麻痹状态。
二、适应性免疫
适应性免疫应答也是ACLF发展中的重要组成部分，其中以T细胞应答最为显著。
T淋巴细胞正常情况下，虽然肝脏不断遭受各种抗原的刺激，但是肝内T淋巴细胞由于接收各种天然免疫细胞的耐受信号，而保持免疫耐受状态[10]。而当慢性肝病患者反复受到PAMP、DAMP的刺激时，激活的天然免疫细胞可以活化T淋巴细胞。活化的T细胞是炎性细胞因子的重要来源，它能分泌大量促炎性细胞因子，导致系统性炎症反应放大，而过度的全身炎症反应又导致ACLF进一步发展。在ACLF的后期，T淋巴细胞的数量和功能都呈下降状态。研究显示，相较于CHB患者，HBV相关ACLF患者体内CD3+T细胞、CD4+T细胞数量减少[11]。而另外一项研究也显示ACLF患者髓系来源的抑制细胞数量急剧增加，导致T细胞增殖减少，并增加了机体对细菌的易感性[12]。此外，随着ACLF的进展，天然免疫细胞功能受损，导致T细胞活化受限，活性下降，而其表面抑制性受体（如PD-1、Tim-3）则表达增加[1]，进入免疫麻痹阶段。
ACLF是一个复杂的病理过程，除了上述免疫细胞外，天然免疫系统的DC、NK细胞、肝窦内皮细胞以及适应性免疫系统的B淋巴细胞等也参与了ACLF的发生和发展。
虽然针对ACLF的研究层出不穷，但是ACLF发生发展的具体机制尚未完全厘清。实际上目前对ACLF早期、晚期尚无明确界定，到底何时处于ACLF的早期，何时处于晚期，学界众说纷纭。但是不可否认的是ACLF患者处于免疫紊乱状态，系统性炎症反应和免疫麻痹可能先后出现。未来还需要更多的研究来进一步阐明ACLF患者的免疫变化过程。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Martin-MateosR,Alvarez-MonM,AlbillosA.DysfunctionalImmuneResponseinAcute-on-ChronicLiverFailure:ItTakesTwotoTango.FRONTIMMUNOL()10:.
2.FiuzaC,SalcedoM,ClementeG,TelladoJM.Invivoneutrophildysfunctionincirrhoticpatientswithadvancedliverdisease.JINFECTDIS():-.
3.ArtruF,BouSM,MaggiottoF,LassaillyG,NingarhariM,DemaretJetal.IL-33/ST2pathwayregulatesneutrophilmigrationandpredictsout
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