消化肝胆星期三
GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY
EPISODE
Gut第二代窄带成像筛查早期胃癌
Gastroenterology贝特类药物治疗纤维化胆管疾病
CellReport呼气试验检测早期胃癌的新方法
CellMetabolismPKC介导的肝胰岛素抵抗
Gut肝硬化合并COVID-19的死亡风险
早期胃癌
早期胃癌（EGC）是指局限于胃黏膜层或黏膜下层的腺癌，不论是否有区域淋巴结受累。早期胃癌患者主诉是非特异性的，可能表现为消化不良、轻微的上腹痛/恶心/厌食。内镜检查结合胃黏膜局部解剖定位活检是首选的诊断方法。通过内镜下切除结合内镜超声（EUS）可以进行早期胃癌的分期和分级。
内镜下切除的手术指征是：没有溃疡；直径20mm；组织学类型为肠型；没有发现淋巴结血管浸润的黏膜肿瘤。具体操作选择内镜下黏膜切除术（EMR）或内镜下黏膜下剥离术（ESD）取决于：早期胃癌的大小；肿瘤浸润深度；医生的偏好。对于内镜不完整切除、垂直切缘阳性、分块内镜切除、淋巴血管浸润或黏膜下受累的患者，建议外科胃切除术。对于仅有垂直切缘阳性的患者，可考虑二次内镜下切除术。
上个月的《第83期消化肝胆星期三》节目中曾聊到过胃癌的手术治疗相关的最新文献，有兴趣的朋友可以点击链接重复收听。
《开放标签、随机对照研究：第二代窄带成像筛查早期胃癌的有效性》Gut，年1月(1)
胃癌的早期发现一直是胃癌高发地区研究的重点。先进的成像方法，如第二代窄带成像（2G-NBI）能否提高早癌的检出率，目前还不清楚。该开放标签、随机、对照串联试验在13家医院进行。研究纳入胃癌高风险的患者共人，被随机分配到白光成像（WLI）组（先进行白光成像，再接受窄带成像）、或第二代窄带成像组（先接受窄带成像，再接受白光成像）；均由一人操作。两组疑似早期胃癌病变进行活检。
两组患者的早期胃癌发现率分别为1.9%和2.3%（P=0.）。在事后分析中，第二次检查时发现病变的总比率为25%，组间无显著差异。白光成像组和第二代窄带成像组的、可疑病灶早期胃癌的阳性预测值分别为13.5%和20.9%（P=0.）。
结论：内窥镜对高危患者早期胃癌的整体检测灵敏度仅为75%，有待进一步提高。与常规白光成像相比，第二代窄带成像并没有增加早期胃癌的检出率。
《病例对照研究：内镜下胃粘膜肠上皮化生内镜下分级对早期胃瘤变风险评估》Gut，年10月(2)
该研究旨在讨论早期胃肿瘤（EGN）风险分层时，胃粘膜肠上皮化生内镜下分级（EGGIM）、可手术的与胃癌风险联系的胃炎评估（OLGA）分期系统和可手术的与胃癌风险联系的肠上皮化生评估（OLGIM）分期系统的价值，并探讨相关因素。这个单中心病例对照研究，包括例经内镜治疗的早期胃肿瘤患者、和例年龄和性别匹配的对照组。
早期胃肿瘤患者的、胃粘膜肠上皮化生内镜下分级≥5分的比例高于对照组（68.6%vs13.3%，P0.）。与对照组相比，早期胃肿瘤患者中OLGA分期III/IV期和OLGIM分期III/IV期更常见（68%vs11%，P0.，61%vs3%，p0.）。早期胃肿瘤的风险与三个系统的相关性如下：胃粘膜肠上皮化生内镜下分级1-4级的、相对风险比为12.9；胃粘膜肠上皮化生内镜下分级5-10级的相对风险比为21.2；OLGA分期I/II期的的相对风险比为5.0；OLGA分期III/IV期的相对风险比为11.1；OLGIM分期I/II期的相对风险比为11.5；OLGIM分期III/IV期相对风险比为16.0。
结论：本研究证实了组织学评估作为胃癌的独立危险因素的作用，首次证明胃肠上皮化生的内镜分级与胃癌的振东高度相关。
《全基因组关联研究和前瞻性队列研究的荟萃分析：遗传风险、胃癌发生率和健康生活方式》LancetOncology，年10月(3)
遗传变异和生活方式因素与胃癌风险相关，但健康的生活方式在多大程度上可以抵消遗传风险的增加仍是未知的。南京医科大学牵头的多中心研究建立了一种胃癌的遗传风险模型，评估高遗传风险个体坚持健康生活方式的好处。文章第一部分包括6个独立的全基因组关联研究（GWAS），包括名汉族的胃癌患者和名地理位置匹配的对照组，构建了5个阈值范围内的胃癌多基因风险评分（P=5x10^-4，p=5x10^-5，P=5x10^-6，P=5x10^-7，P=5x10^-8）。文章的第二部分是一个独立的、前瞻性的、全国范围的队列中，来自中国嘉道理生物样本库的人组成，并进行了超过10年的随访。
由个单核苷酸多态性（p5×10^-5）得出的多基因风险评分显示，胃癌风险与多基因风险之间的相关性最强（p=7.56×10^-10）。与低遗传风险个体相比，具有中度遗传风险和高遗传风险的患者发生胃癌的风险更高（风险比1.54和2.08）。健康生活方式（定义为不吸烟、不饮酒、很少食用腌制食品、大量摄入新鲜水果和蔬菜），与这些人群相比，不健康的生活方式则发生胃癌的风险更高（风险比2.03）。高遗传风险的个体保持健康生活方式，胃癌相对风险降低47%，绝对风险降低1.12%。
结论：这个多基因风险评分可以识别出胃癌发生风险增加的中国人群。采用健康生活方式的个体可以显著降低胃癌风险。
《基础研究：基于堆叠稀疏自编码器神经网络的早期胃癌呼气试验》ScienceReport，年3月(4)
计算机辅助诊断系统由于其诊断有效性可以降低患者的死亡率。在本研究中，上海交通大学和中国纳米技术及应用国家工程研究中心的研究人员，提出了一种利用呼气试验诊断早期胃癌的新方法。该方法利用堆叠稀疏自编码器（stackedsparseautoencoder）从呼气样本中提取特征队胃癌进行分类；准确地说，每个光谱中识别了50个峰，以区分早期胃癌、晚期胃癌和健康人群。该系统通过学习呼吸样本的特征，减少了输入和输出之间的距离，保持了呼吸样本输入的结构。诊断晚期胃癌的总体准确率为98.7%，诊断胃癌早期的总体准确率为97.3%。
结论：这个计算机辅助诊断系统可准确的诊断早期胃癌，有望用于临床。
原发性胆汁性胆管炎
原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholagnitis，PBC），也称原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，可导致肝硬化。病理特征是T淋巴细胞攻击肝小叶内的小胆管，由于胆管上皮细胞收到持续攻击，导致胆管逐渐破坏，最终消失。临床表现包括黄疸、碱性磷酸酶升高、转氨酶升高、血脂异常、抗线粒体抗体（AMA）阳性、抗核抗体（ANA）阳性，以及肝硬化的症状和体征。其中，AMA阳性率达95%，偶尔可在没有原发性胆汁性胆管炎的患者中发现AMA阳性，这类患者可能在随访中最终出现原发性胆汁性胆管炎；ANA阳性率达70%，ANA可能与疾病进展较快、预后较差相关。
原发性胆汁性胆管炎治疗有2个目标：（1）治疗慢性胆汁淤积引起的症状及并发症；（2）抑制肝小叶内小胆管的破坏：目前针对病因的治疗并不很成功，获批准的治疗仅有熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，熊去氧胆酸）和奥贝胆酸（obeticholicacid，OCA）；尚存争议的疗法包括秋水仙碱、甲氨蝶呤；无效或存在毒性的疗法包括泼尼松、硫唑嘌呤、青霉胺、环孢素和水飞蓟素。
去年11月，我也曾聊到过原发性胆汁性胆管炎的最新文献，具体是在《第03期JournalClub消化肝胆星期三》节目中，欢迎重复收听。
《FITCH研究：贝特类药物治疗纤维化胆管疾病》Gastroenterology，年2月(5)
瘙痒可能严重影响损害胆汁淤积性疾病患者的生活质量，包括原发性或继发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎。药物治疗的效果有限，而且可能引起严重的副作用。作者假设苯扎贝特（benzafibrate），一种广泛的过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激动剂，可以减轻肝胆损伤、减轻胆汁淤积相关的瘙痒。这项双盲、随机、安慰剂对照试验，招募了原发性胆汁性胆管炎、原发性或继发性硬化性胆管炎导致的、中重度瘙痒的患者70人，随机接受苯扎贝特mgqd或安慰剂治疗21天。
瘙痒视觉评分改善≥50%的患者比例，在苯扎贝特组为45%、安慰剂为11%（P=0.）。苯扎贝特减少了早晨和晚上的瘙痒强度，有效的改善了瘙痒问卷评分；苯扎贝特还降低了血清碱性磷酸酶，这与瘙痒症状改善相关（P=0.01），提示胆道损伤减轻。血清胆汁酸和自噬素活性保持不变。血清肌酐水平趋于轻度升高。
结论：苯扎贝特在改善原发性硬化性胆管炎和胆汁性胆管炎患者、中重度瘙痒方面优于安慰剂。
《病例队列研究：新型抗己糖激酶1抗体（HK1）与原发性胆汁性胆管炎患者的不良预后有关》AmericanJournalofGastroenterology，年5月(6)
己糖激酶1（HK1）和kelch-like12（KLHL12）抗体已被确定为原发性胆汁性胆管炎的潜在生物标志物，本研究对例原发性胆汁性胆管炎患者进行抗体筛查（包括抗HK1抗体、抗KLHL2抗体、抗抗线粒体抗体、抗gp抗体，抗sp抗体）。
平均随访4.2年，其中抗HK1和抗KLHL2的阳性率分别为46.1%和22.8%，并在疾病发展过程中较稳定，只有约5-13%的患者抗体检测结果发生了变化。抗HK1阳性和抗sp阳性患者的生存期和肝硬化失代偿时间明显缩短。抗线粒体抗体、抗KLHL12抗体和抗gp抗体的阳性结果与存活率、肝硬化失代偿事件无关。
结论：40%的原发性胆汁性胆管炎患者中存在HK1和KLHL12抗体，而HK1抗体与预后不良相关。
《自身免疫性肝炎简化标准的更新：免疫血清学检测方法学的评估》JournalofHepatology，年2月(7)
自身免疫性肝炎（AIH）的诊断标准包括在啮齿动物组织切片上进行抗核抗体（ANA）和平滑肌自身抗体（SMA）的免疫荧光检测。该研究的目的是建立一种在HEp-2细胞系上实施的、抗核抗体免疫荧光检测和酶联免疫吸附测定（ELISA）的评分标准。作者对61例自身免疫性肝炎血清、和72例非酒精性脂肪性肝病的对照组，分别在组织切片上和HEp-2细胞上测定抗核抗体和平滑肌自身抗体，比较其在滴度升高时的诊断价值。研究还纳入了确诊自身免疫性肝炎患者共例，对照组例，采用免疫荧光检测和3种ELISA试剂盒检测抗核抗体，使用1种ELISA检测抗F-actin抗体。
肝组织切片上，抗核抗体的、免疫荧光检测滴度1：40，则诊断自身免疫性肝炎的敏感性为83.6%，特异性为69.4%；校正滴度为1：时，HEp-2细胞上诊断的敏感性为75.4%，特异性为73.6%。基于ELISA的抗F-actin抗体是诊断自身免疫性肝炎的一个强有力的预测因子（曲线下面积0.88），优于免疫荧光检测的平滑肌自身抗体（曲线下面积0.77-0.87）。
结论：在调整的切点，使用HEp-2细胞的抗核抗体免疫荧光检测和基于ELISA的自身抗体评估，是诊断自身免疫性肝炎的潜在的替代方法。
《安慰剂对照随机试验：布地奈德治疗熊去氧胆酸效果不好的原发性胆汁性胆管炎》JournalofHepatology，年2月(8)
熊去氧胆酸效果不好的原发性胆汁性胆管炎患者中，布地奈德的疗效尚不明确。这个安慰剂对照、双盲试验中，招募了62例原发性胆汁性胆管炎患者，他们在接受熊去氧胆酸治疗至少6个月后，组织学证实的肝脏炎症仍有活动。参与者随机接受布地奈德9mgqd或安慰剂，持续36个月，联合熊去氧胆酸12～16mg/kg/d。
肝脏炎症组织学改善和纤维化没有进展比例，两组没有统计学差异（P0.05）。在12、24、36个月时，布地奈德组碱性磷酸酶水平显著下降，其中碱性磷酸酶水平1.67倍正常值上限、下降≥15%、胆红素正常的患者比例高于安慰剂组（P均0.05）。其中35%的布地奈德组的患者、碱性磷酸酶达到正常水平，安慰剂组为9%（P=0.）。
结论：原发性胆汁性胆管炎中熊去氧胆酸治疗效果不好时，加入糖皮质激素布地奈德并没有改善肝脏组织学；然而，疾病活动的生化标志物有改善。
肾脏科消化科
《瑞典一项基于人群的队列研究：炎症性肠病在IgA肾病患者中更常见，并可预测终末期肾病的进展》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年1月(9)
IgA肾病原发性肾小球肾炎最常见的形式，也是终末期肾脏病的主要原因。炎症性肠病与循环IgA水平升高相关，有研究认为其与IgA肾病之间存在关联。在瑞典进行的这项以人群为基础的队列研究中，纳入了～年间、名活检证实的IgA肾病患者和名匹配对照组，随访参与者至2年。
在12.6年的中位随访中，例IgA肾病患者和例对照组参与者发展为炎症性肠病（调整风险比3.29）。炎症性肠病在确诊IgA肾病之前也更常见。例对照组参与者和例IgA肾病患者，诊断炎症性肠病较早（风险比2.37）。回归分析表明，炎症性肠病与IgA肾病患者终末期肾病的风险增加相关。
结论：IgA肾病患者在肾病诊断之前和之后发生炎症性肠病的风险均增加。此外，在IgA肾病患者中，并发炎症性肠病增加了进展为终末期肾病的风险。
PKC介导的肝胰岛素抵抗
《基础研究：膜结合的二酰基甘油种类诱导PKC介导的肝胰岛素抵抗》CellMetabolism，年11月(10)
非酒精性脂肪肝与肝胰岛素抵抗（HIR）密切相关；然而，连接两者的关键脂类和分子机制却存在广泛的争议。
作者开发了一种亚细胞分离方法来定量内质网、线粒体、质膜、脂滴和细胞质中的二酰基甘油（DAG）立体异构体和神经酰胺。急性下调二酰基甘油酰基转移酶-2可以诱导大鼠肝胰岛素抵抗。由于质膜sn-1,2-二酰基甘油的积累，促进了PKC的激活和胰岛素受体激酶（IRK）-T1的磷酸化。在大鼠中，肝脏特异性PKC急性下调，通过降低胰岛素受体激酶-T1磷酸化来改善高脂肪饮食诱导的肝胰岛素抵抗；而PKC特异性过表达通过促进胰岛素受体激酶-T1磷酸化来诱导肝胰岛素抵抗。
结论：这些数据确认质膜sn-1,2-二酰基甘油是激活PKC的关键脂质库，并且肝PKC在介导肝胰岛素抵抗中是必要且充分的。
肝硬化合并COVID-19的死亡风险
《多中心匹配队列研究：肝硬化合并COVID-19患者的死亡风险》Gut，年2月(11)
该研究旨在描述与单独COVID-19患者和单独肝硬化患者相比，肝硬化合并COVID-19患者的死亡风险。作者对肝硬化合并COVID-19住院患者、与年龄/性别匹配的COVID-19或肝硬化患者进行了多中心研究。共纳入了例患者，比较临床特点、器官衰竭和急性-慢性肝衰竭（ACLF）的发展和死亡。
肝硬化合并COVID-19患者的死亡率为30%，显著高于COVID-19患者13%（P=0.03），但是与肝硬化患者20%的死亡率之间没有统计学差异。与单独COVID-19患者相比，肝硬化合并COVID-19患者的呼吸症状、胸部表现、ICU转诊和机械通气比例相当。肝硬化合并COVID-19患者Charlson共病指数较差（6.5vs3.3，P0.），胃肠道症状较少，乳酸水平较高。与肝硬化合并COVID-19患者相比，单纯肝硬化患者肝硬化相关并发症更多、终末期肝病MELD评分更多高、BiPAP/机械通气需求更少，但Charlson共病指数和急性-慢性肝衰竭发生率相似。在整个队列中，Charlson共病指数是多变量回归中能预测死亡率的唯一因子（风险比1.23；P0.0）。
结论：年龄/性别匹配的肝硬化合并COVID-19患者的死亡率与单独肝硬化患者相似，但高于单独COVID-19患者。Charlson共病指数是整个匹配队列中唯一的死亡率预测因子。
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