点击蓝字订阅我们哦
叶永安教授
教授，博士生导师
国家食品药品监督局新药评审委员
中国博士后基金评审专家
教育部科技成果奖评审专家
国家中医药管理局项目评审专家
WHO传统医学国际疾病分类(ICD)标准修订委员会委员
世界中医药联合会常务理事
世界中医药联合会肝病分会会长
中国中西医结合学会肝病分会副主委
慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病[1]。据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染HBV，其中2.48亿人为慢性HBV感染者[2]。HBV感染依然是世界范围内肝癌的主要病因[3]。现有的西药治疗存在临床治愈率低，停药复发率高，患者需终身服药等问题，导致极高的卫生经济支出(据估算我国每年相关医疗支出达66亿元)及民生负担。尽管CHB已成为国际学术界的研究热点，但截至年底，新的药物仍在临床前阶段，与实际应用仍有较大距离。
1CHB的中西医治疗
1.1CHB的中医治疗近5年来，在辨证论治理论的指导下，有效复方被不断验证。本团队在主持“十二五”重大传染病防治专项课题期间，针对e抗原(HBeAg)阳性CHB难治性人群，采用调肝益脾颗粒和/或调肝健脾解毒颗粒联合恩替卡韦的中西医结合治疗方案[4]，试验组患者的HBeAg转阴率较对照组提高9.45%。医院周大桥团队主持的“十二五”重大传染病防治专项课题针对HBV携带者进行中医药研究，结果表明“补肾解毒方”在抑制HBVDNA合成、降低HBsAg、HBeAg等方面有显著作用，并可提高机体的细胞免疫功能[5]。上医院高月求团队在主持“十二五”重大传染病防治专项子课题期间，应用“补肾健脾利湿方”联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，使HBsAg清除率明显提高[6]。一些研究表明，中医药单用和联合西药标准治疗可以解决一些目前慢性乙型肝炎治疗的瓶颈问题以及西药治疗暂时不能涉及的领域。
1.2CHB的西医治疗现代医学治疗CHB的药物目前仅局限于核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素两大类。NAs具有良好的耐受性，可有效抑制HBV复制和控制病情进展，先后有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺等药物上市，但整体HBsAg清除率及HBeAg消失率仍偏低。有报道患者使用8年替诺福韦其HBeAg、HBsAg消失率可达31%和13%[7]，但该类药物停药后短期内复发风险高，长期治疗后HBsAg的清除率低且无法根除共价闭合环状DNA(cccDNA)[8]。干扰素可在一定程度上抑制HBVDNA的复制和cccDNA的形成，但不能清除cccDNA，且不良反应较多[9]。尽管干扰素能提供有限疗程的治疗方案，但由于适应证相对局限，给药方式不便，以及常见副作用等问题，使其广泛应用受限，且总体应答率依然偏低。尽管有研究对IFN联合/序贯NAs的治疗方案进行了有益尝试，但其成本效益需进一步研究，其广泛应用有待商榷。
目前对HBV的生命周期及免疫机制已有了深入的探讨，一些靶向HBV生命周期各点的新型抗病毒药物及免疫调节剂正在进行或即将进入临床试验，包括入胞抑制剂、病毒转录抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、核衣壳组装调节剂和HBsAg分泌抑制剂、Toll样受体激动剂等[10]，上述药物均以CHB的临床治愈和/或功能性治愈为目标。然而，现阶段上述药物仍处于临床前阶段，缺乏高级别的临床证据，故依然难以判断采用何种策略或机制的药物有望真正实现CHB功能性治愈率的提升。
1.3新的检测方法、诊断及疾病预测标志物由于HBsAg与肝内cccDNA水平有较高的相关性，可作为预测停药复发的重要标志物，因此更高检测精度的HBsAg测定方法得到重视并获突破，更低检出下限的精确定量平台的出现，或能够将HBsAg检测精度在现有基础上显著提高[11]。使对血清HBV低于高精度检测下限的人群的病毒观察提升至新水平，另外，其他传统标志物的进一步定量也将为病情的精准检测提供新的可能[12]。与此同时，HBV复制周期中的其他关键标志物，包括核心相关抗原(HBcrAg)、乙肝表面大、中蛋白(LHBs、MHBs)、HBVRNA等新的诊断及预测指标已逐渐被证实在预测疾病进展、NAs停药复发等方面可能发挥重要作用[13-15]。
2挑战与机遇
2.1HBsAg清除率低肝细胞核内cccDNA的丰度决定血清HBVDNA水平，并是HBsAg持续补充的原始模板，与慢性HBV感染自然过程中的病毒持续复制相关。cccDNA半衰期长，且能得到不断补充，故很难被彻底清除[16]。长疗程NAs的治疗可能使cccDNA下降，但不能影响其合成，导致完全治愈难以实现。研究表明肝内cccDNA与HBsAg和HBVDNA水平呈正相关[17]，故仅有少部分感染者能够实现HBsAg清除，临床治愈相对少见，患者需长期服药，且停药复发率高。一项纳入34项研究包例患者的系统评价表明，CHB患者HBsAg年清除率约为1%(包括经治和未治疗人群)，HBeAg阴性患者与HBeAg阳性患者的HBsAg清除率分别为1.33%(95%CI，0.76~2.05)和0.40%(95%CI，0.25~0.59)[18]。
2.2NAs的停药复发率高NAs停药复发是CHB治疗尚未解决的重要问题，HBeAg阳性与阴性的患者停药后均有很高的复发风险。一项纳入25项研究的系统评价对停药后随访≥12个月的例患者进行研究，停用NAs后1年、2年和3年时，HBeAg阳性CHB患者的持续病毒学缓解率分别为62.5%、53.4%和51.5%，HBeAg阴性CHB患者的持续病毒学缓解率分别为43.7%、31.3%和30.1%[19]。
停药时的HBsAg水平是影响复发率的重要因素。一项纳入11项研究、例患者的系统评价表明，与HB-sAgIU/ml的患者相比，HBsAgIU/ml患者停药复发率显著降低;在停药达到12个月以上时，两组患者病毒学复发率分别为9.1%~19.6%和31.4%~86.8%;临床复发率分别为15.4%~29.4%和48.1%~63.6%;并且，停药时HBsAgIU/ml的患者更易在停药后产生自发免疫清除;在停药达到39个月以上的HBeAg阴性人群中，两组患者HBsAg清除率分别为21.1%~58.8%和3.3%~7.4%[20]。
2.3NAs停药后的HBsAg清除当前有研究表明，长期应用NAs的CHB患者停药后可能会增加HBsAg清除率。我国台湾一项大型研究共纳入例应用NAs治疗的HBeAg阴性患者，6例患者在治疗期间获得HBsAg清除，每年HBsAg清除率约为0.15%;其中例患者根据亚太地区指南标准而停用NAs，随访中位时间周，42例患者发生HBsAg清除，6年累积HBsAg清除率为13%，每年HBsAg清除率约为1.78%，部分停药患者在经历病毒学复发后实现HBsAg的清除[21]。
类似的研究结果给停药及实现临床治愈带来曙光，但对于停药患者的选择、停药复发的预测因素以及停药前的抗病毒疗程仍需进一步明确。目前，国内外学者对新型的标志物开展相关研究，HBVRNA和HBcrAg等有可能成为更好的肝内cccDNA的血清学替代指标，对抗病毒的疗效监测及停药后的结局可能有预测价值[22-24]。
2.4携带者治疗尚存争议HBV携带状态是HBV感染后的一个特殊阶段，也是早期干预、阻断疾病进展的关键环节。一般认为，慢性HBV携带者病毒载量高、肝脏损伤轻微，机体处于免疫耐受状态，该免疫状态的患者通过药物诱导的HBeAg转阴率或转换率较低，因此，目前国内外指南均不推荐该时期的患者启动抗病毒治疗。
近年来，随着研究不断深入，HBV携带者的治疗逐渐受到
推荐文章
热点文章
