CASE1
48岁，女性患者
主诉：尿频3周余，发现腹膜后占位就诊
辅助检查
Hbg/L，B2-MG1.98mg/L，LDHU/L
腹部CT：腹膜后及肠系膜血管周围软组织密度影，包绕邻近血管，增强扫描后均匀强化（最大3.1*2.5cm）。
PET/CT示：1.双颈、左锁骨区、双腋窝、纵隔、双肺门及腹腔多发肿大淋巴结糖代谢异常增高，考虑恶性病变，淋巴瘤可能大（SUVmax=9.29）
病理
（腹膜后穿刺）见小淋巴细胞结节状增生，免疫组化显示CD20/CD79a结节状+，BCL2高表达，Ki67约10%，符合滤泡性淋巴瘤，大部分滤泡为I级，个别为II级。
骨穿常规+活检：未见淋巴瘤细胞浸润
染色体正常核型
GELF高瘤负荷标准
-受累淋巴结=3个，直径=3cm
-任何淋巴结或者结外瘤块直径=7cm
-B症状
-脾大
-胸腔积液、腹水
-白细胞1.0*/L和/或血小板*/L
-白血病期
诊断
滤泡性淋巴瘤IIIA期（FLIPI12分中危）
治疗
患者要求选用chemo-free治疗。
R2方案化疗（美罗华mg/m2+LEN25mgqd*21d/4w），共6疗程（LEN4疗程后停药）+R维持
疗效评估：腹膜后淋巴结最大1.28*0.98cm；PR
浙二血液近期chemo-free治疗FL患者：
近期初治FL患者一线R2诱导，大部分患者可达到PR以上，LEN控制在4疗程以内，尽量避免干细胞损伤及化疗毒性药物使用，为未来治疗提供条件。
CASE2
60岁，男性患者
确诊淋巴瘤2年余，颈部包块再发2月。
2年前发现腹腔淋巴结肿大，较大肿块直径6cm，外院病理示“滤泡性淋巴瘤1-2级”，不规律RCHOP治疗，2月前发现颈部包块，再次活检提示“滤泡性淋巴瘤1-2级”。
复发后病灶范围≥5个淋巴结结区，伴腹腔内巨大包块；骨髓未累及。
诊断：滤泡性淋巴瘤(IIIB期，中危)
治疗：入组BTKi临床试验XNW胶囊，浅表淋巴结缩小，未达3m，疗效有待后续评估。
CASE3
40岁，男性患者
确诊滤泡性淋巴瘤2年余，多次复发，先后予以R-COP、R-CHOP、R2、GDP治疗，腹腔局部放疗一次，此次颈部淋巴结再次肿大。
再次活检提示：滤泡性淋巴瘤1-2级。
全身PET/CT显像：综合影像表现考虑淋巴瘤累及双侧鼻咽部、双侧扁桃体、右膈脚、全身多处淋巴结、全身多处骨、肝、脾（SUVmax=11.41）。
诊断：滤泡性淋巴瘤(1-2级IVA中危)
治疗：入组PI3K临床试验HMPL-治疗30mgqd
疗效评估：PR（3个月）
FL在我国流行病学
我国年一项由24个中心联合进行、共收集02例病例样本的分析报告：B细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的66%，FL占所有B细胞淋巴瘤的8%。
图片来源：诊断学理论与实践
滤泡淋巴瘤（FL）的生存情况较好，5年OS为77.6%。
图片来源：CancerMedicine
FL1-3a级一线治疗策略
-免疫化疗是目前国内外最常选择的治疗模式，利妥昔单抗联合化疗已经成为国内外初治FL的首选标准方案。无论是CHOP还是CVP联合利妥昔单抗，均明显改善了患者的近期和远期疗效包括总生存期。
-研究发现苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）较RCHOP，延长了PFS，而中性粒细胞减少及脱发等副作用更小。
-来那度胺+利妥昔单抗联合方案高效低毒，疗效与免疫化疗类似，也是FL的治疗选择之一
利妥昔单抗维持治疗
图片来源：BloodASH
FL患者新的非细胞毒治疗
新型CD20单抗Obinutuzumab
GALLIUM研究设计（惰性NHLIII期研究）
PolatuzumabVedotin(CD79b-ADC)
?抗体药物共轭物(ADC)将强效的微管抑制物(MMAE,Vedotin)通过可经蛋白酶裂解的多肽与单克隆抗体共轭连接；
?绝大多数B细胞肿瘤均表达CD79b；
?PolatuzumabVedotin在前期试验中显示出临床活性（ROMULUS研究）
接受治疗患者最佳疗效（研究者评估）
CD单抗（4-1BB）
CD的激活可促进T细胞活化而杀伤肿瘤；同时还可通过抗体介导的细胞毒效应及补体介导的细胞毒效应直接杀伤表达CD的肿瘤细胞。
?多种免疫细胞上存在的TNF受体超家族受体
?Gopal等在年Lugano会议上报道了CD单抗Utomilumab联合美罗华治疗R/RB细胞淋巴瘤的研究结果，研究显示该联合方案不良反应轻微，特别是在美罗华耐药滤泡淋巴瘤患者中具有潜在应用前景（ORR33%）。
CD3/CD20双特异单抗（REGN）
REGN是一种抗CD20和抗CD3双特异性IgG4单克隆抗体，使内源性T细胞杀伤恶性B淋巴细胞。
EHA会议报道REGN治疗R/RB-NHL的结果。其中难治复发FL患者17例，在超过5mg剂量水平组中展示了令人震惊的%ORR。主要的治疗反应为输注相关反应。
BTK:B细胞肿瘤生长关键激酶
Ibrutinib治疗R/RFL（II期研究）
中位随访10.2个月，在R难治和敏感的患者中的疗效分别为6％和42％，72％的患者显示肿瘤大小缩减。
BCL-2通路与细胞凋亡
CONTRALTO2期研究设计（R/RFL）
疗效结果
依照PET或CT分析PFS
PI3K信号分子
?磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（PI3K）在B细胞的分化成熟、扩增中起到衔接BCR上游信号与下游信号的关键作用;
?Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib三个PI3K抑制剂分别于年7月、年9月、年9月被FDA批准上市，用于R/RCLL/SLL或FL的治疗;
?国产PI3K抑制剂的临床试验正在进行中。
Idelalisib治疗R/RFL（II期研究）
Copanlisib治疗R/RFL
免疫治疗
来那度胺作用于淋巴瘤细胞和微环境的机制
图片来源：ExpertRevAnticancerTher
SAKK35/10（2期临床研究）
PD-L1
Nivolumab在R/RNHL：研究设计（1B期）
PD-1/PD-L1抑制剂联合BTK抑制剂、HDAC抑制剂或CD20单抗治疗R/RFL
?一项I期临床研究报道，Pembrolizumab联合Virinostat治疗复发难治性滤泡淋巴瘤（N=9）的ORR和CR率分别为22%和11%；
?一项1B期临床研究报道，Atezolizumab联合Obinutuzumab治疗复发难治性滤泡淋巴瘤（N=26）的ORR为57%；
?另一项1B/2期多中心临床研究报道了Atezolizumab联合Obinutuzumab和来那度胺（Atezo-G-LEN方案）治疗复发难治性滤泡淋巴瘤患者的安全性和疗效（N=38）。该方案诱导治疗后PET-CT评价的CR率为71.9%，并且大部分患者（N=32）在取得缓解后继续接受了三药方案的维持治疗，目前中位缓解期尚未达到（中位随访时间14.5个月）。不良反应方面，严重不良事件的发生率为31.6%，有9例（23.7%）患者治疗过程中因不良事件而中止了联合治疗。
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术
CTL治疗复发难治CD19+淋巴瘤IIa期研究
ASCO
ZUMA-5研究更新
研究入组了例R/R滤泡性淋巴瘤（1期-3a期）和35例边缘区淋巴瘤（MZL）（侵犯淋巴结或结外，所有患者接受至少2线以上治疗，且必须包括抗CD20单克隆抗体联用烷化剂方案。该研究的预处理方案：FC，于Axi-cel输入前5/4/3天给药。
中期分析可观察到患者的总ORR为93%，CR率为80%。在FL患者中，68%的患者可持续应答，80%患者持续应答，并达CR，18%的患者持续应答，并达PR。所有患者中位PFS为23.5个月，中位OS未达终点。83%的患者经历了≧3级的不良事件，最常见的是中性粒细胞减少（33%）和贫血（28%）。分别有11%和19%的患者经历了≧3级的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性事件（NEs），CRS与NEs的中位发病时间分别为4天和7天，中位持续时间分别为6天和14.5天。
巨噬细胞CD47的免疫检测点抑制剂
?肿瘤细胞可上调细胞表面CD47的表达，与巨噬细胞表面的配体RPa结合，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，导致免疫逃逸；
?CD47抑制剂Hu-5F9：可促进巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；
?年公布的利妥昔单抗联合巨噬细胞CD47的免疫检测点抑制剂治疗难治复发NHL研究中，入组7例难治复发FL患者，ORR达71％，CR43％，不良事件主要为1级或2级，最常见的不良事件为贫血和输注相关反应。
FL治疗的未来：进入无化疗时代
基于R的免疫治疗使FL患者生存获得显著改善，新的治疗将会带给患者长期生存的改善。FL的治疗已经进入无化疗时代，靶向细胞表面（抗体），细胞内通路（激酶/凋亡通路）以及微环境（IMiD,PD-1/PDL-1）的药物，后续将集中于合理的联合用药及个体化治疗。
本中心开展的针对FL的临床研究汇总
来源：浙医院学术交流
资料汇总：李娴主治医师
致谢：罗氏公司学术支持
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