希特林蛋白缺陷症是SLC25A13基因变异所致的常染色体隐性遗传病。它最初发现于日本，东南亚地区多发，广东为重灾区，广州人群发病率为1/。NICCD（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency），是指希特林蛋白缺乏所导致的新生儿肝内胆汁淤积。
希特林蛋白缺陷症发现史：
年，McMurray发现经典型瓜氨酸血症，表现为尿里排出大量瓜氨酸，高氨血症，以婴幼儿为主，系尿素循环中的ASS。后来发现一些高血氨的成人瓜氨酸也增高，且肝脑有特殊病变，与经典型瓜氨酸血症区别在于：成人患者仅在肝脏缺乏ASS，并且这种ASS缺乏不是酶含量的缺乏，而是酶活力的缺乏。年，Miyakoshi将这种成人型瓜氨酸血症命名为成年发作II型瓜氨酸血症。年确认导致经典型瓜氨酸血症的ASS基因在CTLN2中既没有mRNA的异常，也无翻译能力和基因结构异常，换言之，经典型瓜氨酸血症和CTLN2的致病基因不同。为寻找CTLN2的致病基因，Kobayashi等在积累了多例CTLN2病例后，对其中18例近亲结婚CTLN2病例进行分析，发现CTLN2的致病基因是SLC25A13，编码的蛋白命名为citrin蛋白。年，Saheki等发现一种特殊类型的新生儿肝炎也存在SLC25A13基因突变目前公认SLC25A13基因突变引起的citrin蛋白缺乏症有三种表型：CTLN2、FTTDCD和NICCD。
希特林蛋白缺陷症致病机制：
SLC25A13定位于染色体7q21.3，编码Citrin蛋白。Citrin蛋白,为天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白,主要表达于肝细胞线粒体内膜,还可表达于肾脏、心脏等组织表达。有3个结构域：钙调控的N末端结构域、C末端结构域、线粒体载体结构域。
参与氨生成尿素过程
Citrin作为天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，可将谷氨酸从细胞质中转运至线粒体中，将天冬氨酸从线粒体内转运到胞质内，参与氨通过瓜氨酸、鸟氨酸、精氨酸生成尿素过程。当Citrin蛋白缺乏时，会直接影响氨生成尿素过程，从而导。。致高氨血症、高瓜氨酸。
苹果酸-天冬氨酸穿梭系统关键环节
Citrin作为天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，使天冬氨酸在线粒体内转化生成草酰乙酸，该过程与苹果酸梭偶联，将细胞质中的DANH转化为NAD+，能够降低胞质内NADH/NAD的比值。将线粒体中NAD+转化为NADH，从而进行氧化磷酸化，产生ATP。Citrin缺乏，细胞质NADH/NAD比值升高，抑制糖酵解及糖异生，抑制尿苷二磷酸半乳糖表异构酶的活性，造成半乳糖血症。Citrin缺乏，苹果酸-天冬氨酸穿梭系统受到抑制，线粒体内NADH/NAD比值降低，从而抑制三羧酸循环系统，使得生成ATP减少。
希特林蛋白缺乏症不同时期的不同临床表现：
NICCD：1岁内的婴儿，以持续性黄疸、肝功异常、脂肪肝、低蛋白、低血糖、半乳糖血症、凝血功能障碍、发育迟缓、各种氨基酸血症等为主要表现，大部分宝贝因代偿机制的存在，1岁内症状可消失。治疗上主要是无乳糖配方食品喂养，降低高乳糖血症发生率，补充甘油三酯。只有极少部分病情恶化，需要肝移植甚至死亡。
FTTDCD：即希特林蛋白缺乏患者儿童期的代偿状态（表面健康安静期），处于NICCD与CTLN2之间，1-11岁。伴或不伴饮食偏好（拒绝吃碳水化合物）、高脂血症、生长发育迟滞、易疲乏等表现，十年或几十年后因代偿机制受损可能发展为CTLN2。在这个时期，我们应当尊重小朋友的饮食习惯，千万不能强迫小朋友吃碳水化合物（包括瓜果蔬菜、谷物等等），可以适当摄入植物蛋白和植物油。此外，还可以补充丙酮酸钠改善发育。
CTLN2：目前其发病年龄在11～79岁内，以瓜氨酸升高所致的神经精神症状为主，如谵妄、嗜睡、惊厥发作、突发意识障碍等，可因脑水肿死亡。其预后不良，很多需要肝移植甚至死亡。
通过新生儿筛查，早期发现、早期诊断、早期干预、指导喂养、监测发育对Citrin蛋白缺乏症十分重要。它不仅可以对FTTDCD患儿进行干预，改善其临床症状，预防其发展为致命性的CTLN2，还有助于减少肝衰竭等不良预后的发生。最后再解答几个大家都感兴趣的小问题。
为什么Citrin蛋白缺乏症患儿要吃无乳糖奶粉？
乳糖在体内分解产生葡萄糖和半乳糖。Citrin蛋白缺乏会导致糖酵解和糖异生受到抑制，同时又抑制尿苷二磷酸半乳糖表异构酶的活性，造成半乳糖血症。乳糖相对于给Citrin蛋白缺乏症患者双重打击，因此，一旦诊断NICCD，必须尽早断母乳，吃无乳糖配方奶粉。
为什么Citrin蛋白缺乏症患儿会拒绝吃碳水呢？
碳水化合物的大量摄入会加重细胞质内NADH的堆积，使疾病加重。因此，患儿长大后有不喜碳水化合物的饮食癖好，这是身体本能的保护。要注意的是：快速或大量输注葡萄糖、甘露醇、甘油果糖等液体后会加重CTLN2疾病的进程。
MCT治疗Citrin蛋白缺乏症的原理？
MCT，富含中链甘油三酯配方奶。细胞质NADH/NAD+比值升高本病发生发展的关键。而MCT可以快速水解成中链游离脂肪酸（MCFA）被吸收。MCFA通过门静脉到达肝脏，氧化代谢产生ATP，为肝细胞提供能量并促进脂肪生成，通过柠檬酸增加细胞质NAD+产生降低NADH/NAD+比值。
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参考文献：
1.唐诚芳,中华实用儿科临床志,,35(11):-.孟英韬,.国际遗传学杂志,,32(2):-.3.ThangaratnarajahC.NatCommun.;5:.范雪,中华肝脏病杂志,,23(4):-.5.HayasakaK,ApplClinGenet.;11:-.PublishedDec12预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
