案例分享第82期
婴儿肝衰竭综合征2型作者：郑文英审核：郭莉莎临床信息：女，1岁，反复发热，伴易激惹，伴惊跳；急诊血常规提示感染指标显著升高，查体：颈强直弱阳性。急性肝衰竭，高氨血症。检测项目及内容：全外显子组测序，检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。检测结果：检出2个匹配受检者临床表型的致病性/可能致病性的基因变异：NBAS基因c.CT:p.QX杂合变异（致病性的）；NBAS基因c.GA:p.CY杂合变异（可能致病性的）。基因变异位点：匹配受检者表型，OMIM关联收录临床表型为：ACMG致病性评级及变异解析：一代验证测序结果：附：一代测序图NBAS:NM_:exon8:c.CT:p.QX先证者该位点为杂合型先证者父亲该位点为杂合型先证者母亲该位点为野生型NBAS:NM_:exon31:c.GA:p.CY先证者该位点为杂合型先证者父亲该位点为野生型先证者母亲该位点为杂合型遗传咨询建议
1.建议随诊受检者临床表型，必要时完善相关检查，进一步明确检出变异临床意义。2.受检者将来婚育，其下一代有%概率遗传到上述两个变异之一，为携带者。建议受检者将来配偶行遗传咨询和基因检测。3.受检者父母均为杂合子携带者，在常染色体隐性遗传模式下，杂合子携带者一般不表现疾病病理表型。受检者父母若再生育，子代有25%的概率同时遗传到上述两个变异。建议生育前再行遗传咨询。4.请医生结合受检者临床表现、家族史及其它实验室检查结果等信息做出进一步判断。婴儿肝衰竭综合征2型婴儿肝衰竭综合征2型（Infantileliverfailuresyndrome2，ILFS2）是一种常染色体隐性遗传疾病，其临床特征为发热性疾病期间反复发作的急性肝衰竭。患者首次发作在婴儿期或幼儿期，保守治疗期间可完全康复。Haack等年首次报道NBAS（NM_）等位基因变异可以引起ILFS2。分子机制ILFS2由NBAS等位基因纯合或复合杂合变异所致，Haack等年首次报道NBAS（NM_）等位基因变异可以引起ILFS2。NBAS蛋白涉及高尔基体到内质网逆行转运并被认为是可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体的一个组成部分。NBAS在无义介导的mRNA衰变中也发挥重要作用，其调节细胞和环境的应急后基因表达。尚不清楚NBAS缺陷患者的具体机制。基因型-表型相关性Staufner等通过对例NBAS关联疾病病例的队列研究，确定NBAS关联疾病的临床亚型和基因型-表型相关性。收集来自97个不相关家系的个被确认为NBAS双等位基因变异致病的患者，共有86个不同的变异：40个错义突变、13个移码突变、13个剪接位点突变、12个无义突变、5个外显子缺失、2个框内缺失和1个内含子变异。共有66个基因型，其中13个为纯合型。最常见的变异（30个家系）是c.GA:p.ArgHis纯合变异，但仅在雅库特人群中有报道。主要涉及系统表现包括肝脏异常，生长异常，骨骼系统异常，神经系统异常及胸廓异常等。图a示变异信息；图b示表型占比构建NBAS基因蛋白模型，基于错义变异及框内缺失定位，划分3个临床亚型（临床表现差异为主），并与NBAS蛋白的受累区域直接相关：β-propeller(混合表型)、Sec39（婴儿肝衰竭综合征2型/ILFS2）、C-terminal（身材矮小-视神经萎缩-粒细胞Pelger-Huet异常）。Sec39结构域主要影响ILFS2（OMIM：），C-terminal结构域主要影响身材矮小-视神经萎缩-粒细胞Pelger-Huet异常/SOPH综合征（OMIM：），β-propeller主要影响包括ILFS2及SOPH综合征的混合表型。面部特征上，所有患者均有浓眉毛，宽鼻小柱。但只有涉及C-terminal结构域变异的患者表现为三角脸、宽睑裂、眼睛深陷、薄上唇红、浓眉、人中短、嘴巴小。这些发现对患者管理有直接影响，例如，对涉及β-propeller结构域或C-terminal变异的患者定期进行IgG水平降低或视神经萎缩的筛查，以及涉及β-propeller或Sec39结构域变异的患者加强提高发热相关、危及生命的急性肝衰竭（ALF）风险意识。后者尤其重要，因为早期积极的退热治疗和在ALF过程中输注葡萄糖和脂质可以降低NBAS缺陷ALF的严重程度。a图示NBAS蛋白三级结构建模及疾病预测，86–区域由酵母COMPASS组蛋白甲基转移酶A链（PDB:6CHG_A;probability:98.5;pvalue:9.8e-12）建模，–区域由酵母DslI转运复合物D链建模（PDB:3K8P_D;probability:;pvalue:6.9e-66）；使用IUPRED服务器预测蛋白评分，红色倒三角形表示疾病分数预测高的区域（1–41,–,–,–,–），错义变异和框内缺失在基因上显示为灰色点，在两个模型区域显示为灰色球；b图示三个亚组的临床表型。c图示面部表型特征。诊断目前，尚无对ILFS2的诊断标准，临床诊断基于分子检测发现NBAS基因致病变异。对于发热期间反复发生的急性肝功能衰竭的婴儿积极进行NBAS基因分析，可以早期诊断ILFS2，预防进展为暴发性肝功能衰竭。其他NBAS缺陷的肝脏外表型如下：身材矮小、骨质减少、畸形、自身免疫性疾病、视神经萎缩、脑萎缩和发育迟缓。治疗ILFS2根据目前报道NBAS突变预后较好。进行肝脏移植后，可以不再出现肝脏危象。在每次肝功能衰竭发作时，早期进行液体复苏，纠正电解质紊乱、低血糖和凝血功能障碍防止进展为暴发性肝功能衰竭。参考文献：[1]郑玉灿,李玫,郭红梅.婴儿肝功能衰竭综合征2型一例[J].中华儿科杂志,,():-.[2]StaufnerC,PetersB,WagnerM,etal.Definingclinicalsubgroupsandgenotype–phenotypecorrelationsinNBAS-associateddiseaseacrosspatients[J].GeneticsinMedicine,,22(3):-.[3]推荐文章
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