文章来源
中华肝脏病杂志，.28（5）：-
作者：
孔令希邱峰王红梅单雪峰胡鹏钟珊王娜
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
目的
比较血浆置换、半量血浆置换联合双重血浆吸附（DPMAS）、先等量血浆置换再联合DPMAS、先DPMAS再联合等量血浆置换4种人工肝模式治疗肝衰竭的经济学特点。
方法
用Treeagepro软件构建决策树模型，针对肝衰竭患者早、中、晚期分别计算并比较4种不同治疗模式的成本效果比值及增量成本效果值，且对该模型进行敏感性分析；数据来自课题组前期研究结果。
结果
肝衰竭早期患者的人工肝治疗，半量血浆置换联合DPAMS方案成本效果比值为.79，增量成本效果值为.34，低于人均国内生产总值，增加的成本具有成本效果优势；肝衰竭中、晚期，先DPMAS再联合等量血浆置换的方案，成本效果比值分别为.5、.97，增量成本效果比值分别为.55、.48，小于3倍人均国内生产总值，增加的成本可以接受，有经济学优势。敏感性分析结果显示基础分析结果可靠。
结论
对于早期肝衰竭，半量血浆置换联合DPAMS方案最具成本效果优势；而对于肝衰竭中、晚期，采用先DPMAS再联合等量血浆置换是最为经济的人工肝治疗方案。
肝衰竭是一种病情进展快、危重，治疗困难且病死率极高的肝病类型。在我国肝衰竭的最主要原因为病毒性肝炎，病死率高达60%～80%，是一种严重危害人民身体健康的病症[1]。人工肝支持系统是目前治疗肝衰竭的重要方式。其机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、物理化学和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植[2]。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型3种。非生物型人工肝在临床上应用广泛，其中以血浆置换（plasmaexchange，PE）最为基础和普遍。PE在广泛清除胆酸、胆红素等毒素的同时，还能补充凝血因子、白蛋白、补体等有益物质。但PE受血源供应影响，同时存在潜在感染及过敏、枸橼酸盐中毒、水钠潴留、水肿等不良反应，应用受到一定限制[3]。双重血浆分子吸附（doubleplasmamolecularadsorptionsystem，DPMAS）为另一种非生物型人工肝形式，该方法采用中性大孔吸附树脂和离子交换树脂两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，在特异性吸附胆红素、胆汁酸的同时，非特异性吸附炎症介质、细胞因子、游离脂肪酸等多种毒素[4]。DPMAS快速改善黄疸，减炎症反应，提高治疗成功率，改善患者预后，同时无明显不良反应，节约血浆资源[5-6]。但DPMAS不能补充凝血因子和蛋白质等生物活性因子，还可能造成凝血因子和蛋白质等流失，因而将PE与DPMAS两者联合，在发挥彼此优势的同时相互弥补不足，可实现治疗最大化[7]。近年来，我们积极探索，逐步开展了半量PE（ml）联合DPMAS及等量PE联合DPMAS治疗肝衰竭。前者，在有效治疗肝衰竭患者的同时，一定程度上缓解了血源紧张。而后者，在PE量相等的情况下，通过联合血浆吸附技术，增加毒素清除能力的同时，进一步改善了黄疸等症状。另外，采用先行DPMAS后行PE治疗相对于先行PE后行DPMAS治疗，在改善DPMAS对凝血功能和白蛋白水平影响方面具有一定优势[8]。
PE、半量PE联合DPMAS、先等量PE再联合DPMAS以及先DPMAS再联合PE这4种不同模式的人工肝系统均在临床肝衰竭治疗上有较好的效果，彼此各有优势。联合治疗虽然提高了治疗效率，但势必增加治疗成本。而对于肝衰竭患者而言，经济压力，家庭负担往往不可忽视。考虑到这一患病群体较高的疾病负担，我们需寻求最佳的人工肝治疗方案，以期在提高患者治疗效果同时，最大可能减轻其经济负担，即为患者治疗获得最大的成本效果值。然而，目前国内外针对不同模式人工肝方案的经济性比较的研究较少。因此，本研究拟通过对比分析以上4种不同人工肝治疗方案的成本效果，以期为临床肝衰竭治疗方案的选择提供一些参考。
资料与方法
1.资料获取：
本研究采用数据及资料参照文献[8]，该文献回顾分析了年1月至年4月期间，在我院接受人工肝治疗的肝衰竭病例（共例，例次，平均1.61次/例）。所有病例按照治疗方式不同分为了4组：PE组、半量PE联合DPMAS（LPE+DPMAS）组、先等量PE再联合DPMAS（PE+DPMAS）组、先DPMAS再联合等量PE（DPMAS+PE）组。参照《肝衰竭诊治指南（年版）》[2]，选择患者12周生存率作为疗效判断指标。
2.研究角度：
本研究角度选用医疗保健系统角度。根据《中国药物经济学评价指南（版）》，医疗保健系统角度指站在医疗保健系统的立场考虑由某项医疗干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内的患者带来的效益。
3.成本计算：
经济学评价中的成本通常包括医疗成本和非医疗成本或间接成本，医疗成本包括手术费用、药品费、检查费、床位费等，数据来源于患者病历资料。交通费、食宿费、营养费以及患者因肝衰竭丧失工作能力而造成患者本人和家属工资损失等属于间接成本，间接成本由于难以估计，故本研究中将不予考虑。
4.模型选择及成本效果分析：
决策树模型是当前经济学研究中使用较成熟的决策分析模型之一，该模型简便直观，易于理解，60年代开始逐渐运用于临床，在临床治疗方案及新技术评价、药物经济学评价等医疗卫生领域运用广泛。决策树模型一般由决策节点（干预方案）及决策分支（干预方案产生的可能结果及相应概率）组成[9]。本研究采用Treeagepro软件，使用各治疗方案下的不同治疗效果和成本来构建立决策树模型，由此进行4种肝衰竭人工肝治疗方案的成本效果分析。计算指标为：成本效果比（cost-effectivenessratio，CER）和增量成本效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。CER＝总成本/有效率（C/E），该值越小，表明获得单位效果所需成本费用越少，该方案越有经济优势。ICER=成本差值/有效率差值（△C/△E），该值越小，表明增加一个额外效果所需额外成本越少，该治疗方案对比其他可替代的方案相对经济[10]。国际上用成本效果阈值（willingnesstopay，WTP）表示“患者/医师/医保”愿意为了更好的疗效而多承担的成本，因我国暂无统一标准，按照世界卫生组织建议，WTP阈值取本国3倍人均国内生产总值（GDP）[11]。ICER人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDPicer3icer=""3倍人均GDP，增加的成本不值得。本研究基于国家统计局发布的年国民经济和社会发展统计公报，以年全国人均GDP（元）为依据。本研究的WTP为3倍人均GDP，即元。/icer3
5.敏感性分析：
经济学研究结果易受到多种干扰因素的影响，因此通常需要进行敏感性分析来评价和检验采用的经济学模型是否可靠。本研究主要选择影响分析结果的一些关键因素来进行敏感性分析。敏感性分析常采用净货币收益（netmonetarybenefit，NMB）来计算，NMB=E×WTP-C，E表示效果，C表示成本，其中WTP为成本效果阈值。NMB借助于成本效果阈值为每单位健康收益赋予货币价值，将成本和效果转化为相同的货币单位，方案之间直接进行比较。净货币收益较大者，表示该方案比基础方案更具经济优势。
结果
1.决策树模型：
本研究采用Treeagepro软件构建决策树模型，进行成本效果分析模型的基本框架见图1。本研究平均住院时间4周，随访12周。效果参数数据见已发表文献[8]。本次研究的时间跨度为12周，时间较短，因此不考虑贴现。计算该条件下的成本见表1。根据增量成本效果比ICER的计算方式，由于本研究中近期不良反应发生率差异无统计学意义，且处理不良反应的费用相对于人工肝治疗费用较低，故本研究中，我们不考虑处理不良反应产生的成本。
2.成本效果分析：
按照患者治疗前凝血酶原活动度（PTA）的不同，将肝衰竭分为早、中、晚期（早期：PTA≥30%～＜40%、中期：PTA≥20%～＜30%、晚期：PTA20%）。按肝衰竭早、中、晚3期，分别对各组人工肝治疗的成本效果及增量成本效果进行比较，结果见表1。其中优势策略是指在有多个策略可供选择时，优势策略都比其他策略要好。绝对劣势策略是指在有多个策略可供选择时，总存在一个策略比绝对劣势策略要好。以PE方案为基准，在早期肝衰竭患者中，DPMAS+PE方案成本高、有效率低，为绝对劣势方案；LPE+DPAMS的成本效果比值为.79，具有较好的成本效果优势，且其ICER值(.34)＜人均GDP，即有效率每增加一个单位，需要增加成本.34元，增加的成本完全值得。PE+DPMAS方案的ICER值也小于人均GDP，但有效率每增加一个单位，需要增加的成本为.41元，更高。在中期肝衰竭患者中，与PE方案相比，DPAMS+PE的成本效果比值为.50，具有较好的成本效果优势，且其ICER值(.55)在1～3倍人均GDP之间，有效率每增加一个单位，需要增加成本.55元，增加的成本可以接受。PE+DPMAS方案的ICER值为.25，在1～3倍人均GDP之间，即有效率每增加一个单位需要增加的成本.25，有一定成本效果优势，但CER及ICER值均大于DPAMS+PE方案。而LPE+DPAMS方案较PE方案的成本高且效果差，为绝对劣势策略。在晚期肝衰竭患者中，3种方案的有效率均较低，PE方案的成本最低，该方案的成本效果比值为.36。与PE方案相比，DPAMS+PE的成本效果比值为.97，其ICER值（.48）在1～3倍人均GDP之间，即有效率每增加一个单位，需要增加成本.48元，增加的成本可以接受。PE+DPMAS方案的CER值为.20，ICER值为.55，有一定成本效果优势，但CER、ICER值均大于DPAMS+PE方案。而LPE+DPAMS方案与PE方案相比，成本高，效果也差，为绝对劣势策略。
3.敏感性分析结果：
经济学评价中的各参数具有不确定性，对分析结果会产生影响，因此本次研究对一些关键性参数进行敏感性分析，采用Treeagepro软件绘制旋风图，不同时期肝衰竭敏感性分析结果见图2。设WTP为3倍年中国的人均GDP，约为.00元。人工肝治疗次数、住院时间对早、中、晚肝衰竭患者人工肝治疗方案经济学分析的结果均有较大影响，同时对于早期肝衰竭，LPE+DPAMS方案的有效率对分析结果影响较大（图2A），而在中期和晚期受DPAMS+PE方案的有效率影响较大（图2B、图2C）。因此，对以上各影响因素分别做敏感性分析。
4.人工肝治疗次数和住院时间的敏感性分析：
对早、中、晚期肝衰竭患者分别进行人工肝治疗次数和住院时间的单因素敏感性分析，治疗次数波动为1～5次，住院时间波动为2～8周，敏感性分析结果见图3、图4。随着治疗次数的增加和住院时间的延长，成本效果分析结果较稳定。以PE为基准方案，在早期肝衰竭患者中，LPE+DPAMS方案始终具有较好的成本效果优势（图3、图4）；而在中期肝衰竭患者中，不论住院时间长短，DPMAS+PE始终具有较好的成本效果优势（图4）；但当人工肝治疗次数为5次时，因各方案ICER值均3倍人均GDP，因此无成本效果优势策略，建议患者仍采用基准治疗方案（图3）。对于晚期肝衰竭患者而言，也是DPMAS+PE方案具有较好的成本效果优势，该优势不随住院时间的延长而发生改变（图4）；当人工治疗次数4次时，DPMAS+PE方案具有较好的成本效果优势，但当人工治疗次数≥4次时，基准治疗方案则更为经济。总体来说，以上敏感性分析结果与基础分析（即成本效果分析）结果一致，基础分析结果基本稳健，见图3。
5.有效率敏感性分析：
以PE方案为基准方案，对早期肝衰竭中LPE+DPAMS方案有效率、中期和晚期肝衰竭中DPAMS+PE方案有效率分别进行单因素敏感性分析，各方案有效率变化范围为±10%，分析结果见图5。当LPE+DPAMS方案有效率下降10%时，PE+DPAMS方案为优势策略；当LPE+DPAMS方案有效率0.时，LPE+DPAMS方案为优势策略，与基础分析结果基本一致。在中期及晚期肝衰竭患者中，随着DPAMS+PE方案有效率的增加，其净收益值不断增加，一直为优势策略，与基础分析结果保持一致，因此基础分析结果稳健（图5）。总体来说，以上敏感性分析结果与原基础分析一致，提示基础分析结果受有效率变化影响小，相对稳定。
讨论
目前，肝衰竭发病机制尚不十分清楚，治疗复杂，预后差，为患者带来极大的痛苦和经济负担。人工肝是治疗肝衰竭的重要手段之一，该技术的迅速发展使重症肝炎患者肝衰竭的治疗率大大提高。其中以PE为代表的非生物型人工肝是国内开展最广泛的模式，PE虽然在清除毒性代谢产物的同时还可以补充部分生物活性物质，但对并发症的控制效果不佳。血源紧张及PE存在的不良反应是当前该技术面临的一大问题。而双重血浆分子吸附系统，可特异性吸附胆红素的同时，非选择性吸附清除炎症介质、内毒素等，因而在减少并发症改善肝衰竭预后方面效果较佳。以上两种人工肝模式并非完美，各有优缺点，而将PE与双重血浆分子吸附进行联合的组合型人工肝模式，在提高治疗疗效的同时，还能有效减少不良反应，值得推广应用。事实上，组合型非生物人工肝利用不同血液净化方式各自的优势进行互补，根据病情联合使用，突破了传统治疗的限制，使疗效达到最理想的程度，这也是今后人工肝技术发展的方向[12]。但联合治疗在增加疗效的同时，也增加了患者的经济负担。这部分增加的负担是否值得，是需要我们进一步评估的。
目前针对人工肝联合治疗疗效评价的研究国内尚十分缺乏，且相关报道病例数不多，证据不足[13]。对联合方案进行经济学分析的研究，目前更未见相关报道，因此，我们认为联合方案作为今后的治疗趋势，不仅需要疗效评价来提供临床应用的证据支持，同样也需要经济学方面进行综合考量，尤其是站在患者经济利益的角度。
本研究采用决策树模型，从成本效果角度分析比较了单纯PE、半量PE联合DPMAS、先等量PE再联合DPMAS和先DPMAS再联合等量PE共4种人工肝模式的经济性。我们的研究结果显示：对于不同期肝衰竭患者而言，人工肝治疗方案的经济性是各不相同的。早期肝衰竭的人工肝治疗，半量PE联合DPAMS方案CER为.79，且其ICER为.34，小于人均GDP，具有较好的成本效果优势，即有效率每增加一个单位多需要增加的成本完全值得；而中期及晚期患者的治疗上采用先DPMAS再联合PE的方案，CER分别为.50和.97，而ICER分别为.55和.48，两者均3倍人均GDP，有一定经济优势，增加的成本可以接受。
对本研究中建立的经济学模型进行敏感性分析提示，人工肝治疗次数及住院时间为影响本研究结果的主要敏感性因素；其次，对于早期肝衰竭患者，半量PE联合DPAMS方案的有效率对分析结果影响较大，而中、晚期肝衰竭患者，先DPAMS再联合等量PE方案的有效率是影响最终分析结果的主要因素之一。对不同期肝衰竭患者进行人工肝治疗次数、住院时间及有效率的单因素敏感性分析，结果均提示本研究所获得经济性分析结果受以上因素影响较小，研究结果基本稳定。
本研究尚存在不足之处，医院，样本量较小，研究时间短等；同时本研究在敏感性分析中仅对结果影响较大的前3个因素做了相应分析，其他因素如中、晚期人工肝治疗费用及药品费用等未做敏感性分析，不排除当这部分因素发生较大变化时，可能对结果有所影响；另外，敏感性分析中对方案的有效率，选取波动范围在10%之间，因此有效率变化远超出该范围时，部分结果可能不适用。因此，本研究仅为人工肝治疗方案制定从经济学角度提供一点新的思路和参考，临床上，肝衰竭患者的病情差异很大，在治疗方案选择时，除考虑患者自身病情外还应充分结合其自身诉求和经济能力，以期达到以最小的治疗费用获得最佳的治疗效果。
参考文献
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